特约作者
夏璐
医院
阅读导引
炎症性肠病（IBD）的发生难以用单一机制解释，一般认为与肠腔抗原如肠道病原菌及其代谢产物诱发具有遗传易感性个体肠道异常免疫反应所致。临床中我们可能会发现部分IBD患者在发病前有明确的肠道感染病史，研究也发现急性胃肠道感染也可增加IBD的风险，尤其在胃肠炎发作的第1年，因此有推测认为引起急性感染性胃肠炎的病原菌可能在IBD的发生和发展中发挥了作用，同时研究发现IBD病灶多发生于细菌接触最多的区域、粪流转向与克罗恩病（CD）复发有关、IBD患者症状的复发呈一定季节性差异等现象。但没有证据显示具体哪一种病原菌与IBD有直接因果关系。既往在IBD的肠道致病菌领域，我们聚焦于副结核分枝杆菌（MAP）、艰难梭菌（Cd）、螺杆菌菌属、克雷伯菌等，但均无明确结论，那么，近年来研究较多的黏附侵袭性大肠杆菌，与IBD发病是否存在一定关联呢？
AIEC与IBD的发病机制
过去15年的研究发现黏附侵袭性大肠杆菌（Adherent-invasiveEscherichiacoli，AIEC）与IBD发病有一定相关性，尤其是CD。大肠杆菌是一种革兰阴性需氧菌，一般不会致病，是肠道微生态的重要组成部分。但AIEC易黏附于回肠和结肠上皮细胞（IEC）表面并侵入上皮细胞，在巨噬细胞内复制存活，诱导TNF-α分泌而不诱导细胞凋亡，从而使肠道黏膜屏障受损，进一步引发促炎因子大量释放。其中AIEC侵入上皮细胞是其致病关键环节，主要通过人癌胚抗原相关细胞黏附分子6（CEACAM6）、I型菌毛、外膜蛋白、M细胞等发挥作用。
AIEC感染后，除与机体免疫细胞的相互作用以及诱发产生大量炎性因子外，自噬在维持机体免疫稳态中起有重要作用，在CD中的研究发现，自噬缺失可能有助于AIEC在肠道生存，同时AIEC感染也会阻断溶酶体的自噬过程。在活动期UC患者中有同样的现象发生，染色体相关蛋白D3（CAP-D3)降低影响了自噬及肠道致病菌的清除。目前报道AIEC有多个菌株，如B2、A、B1和D、LF82、EC15和EC10等等。
图1.AIEC对IBD患者肠黏膜上皮的侵袭
AIEC穿过黏液层并抵抗抗菌蛋白，通过FimH及细胞黏附分子6黏附于肠道上皮细胞，从而定殖于肠道黏膜，并通过M细胞进入固有层及派尔集合淋巴结，与宿主免疫细胞相互作用。（PalmelaC,etal.Gut;67:–）
图2.AIEC对肠上皮细胞连接蛋白及调节通路的作用
(ShawkiA,McColeDF.MechanismsofIntestinalEpithelialBarrierDysfunctionbyAdherent-InvasiveEscherichiacoli.CellMolGastroenterolHepatol;3:41–50)
AIEC对IBD的临床意义
在CD中，超过50%患者肠黏膜中有AIEC定植。溃疡性结肠炎（UC）中AIEC的感染率尚不清楚，研究发现，与缓解期相比，活动期UC患者结肠黏膜中大肠杆菌检出率更高，粪便样本在活动期及缓解期患者AIEC的检出率分别为35%和27%，而对照组仅为5%。那么，AIEC对于IBD，究竟孰因孰果呢？
目前尚不清楚是AIEC导致了肠道的炎症从而进一步诱发疾病发生，亦或IBD肠道病变导致了AIEC在肠黏膜中的过生长。动物实验发现肠炎模型中，由于肠道微生态紊乱导致了AIEC的感染。但也有研究发现AIEC感染本身也能导致肠道微生态的长期变化，动物实验发现AIEC的持续性感染可引发CD样症状。而且AIEC并不完全依赖黏膜炎症或黏膜屏障受损才能在黏膜中存在，从而提示该菌侵入黏膜可能是致病的早期环节，其增殖也是导致黏膜炎症的重要致病因素。
数项临床及基础研究结果表明：①AIEC不仅在IBD患者炎性黏膜中存在，也存在于非炎症区域；②从炎性区域取得的大肠杆菌菌株生存能力高于非炎性区域；③在正常健康人肠黏膜中亦可分离得到AIEC菌株，但该菌株不能促进肠道释放TNF-α和IL-17；④合并AIEC感染的IBD患者住院率更高。因此，推论AIEC在特殊肠道环境下成为致病原，在炎性肠黏膜中生存并诱发进一步的炎症反应，并使肠道维持慢性炎性状态，从而促进IBD的发展和并发症的发生。
有鉴于此，针对AIEC的控制将来能否对IBD的治疗策略产生影响？人们预想通过影响细菌黏附、调节菌群组成、直接杀伤等方式对抗AIEC，具体方式有饮食的调节（表1）、抗生素及益生菌的使用、粪菌移植等。更有挑战性的干预措施为噬菌体治疗、在疾病缓解期激活或储存机体的自噬能力以预防复发、在AIEC阳性的IBD患者复发时积极调整微生态失衡等（见图3）。
表1.对AIEC有影响的食物或食品添加剂
(附注：维生素D对维持细胞紧密连接、从而保护黏膜屏障有重要作用；西方饮食中富含的麦芽糊精可促进AIEC生物膜形成及细节黏附于肠上皮细胞；角叉菜胶是常用作稳定剂和填充剂的食品添加剂)
图3.AIEC破坏肠黏膜屏障完整性（细菌参与IBD发病机制模型）
(1)AIEC菌株在肠黏膜层形成生物膜；(2)细菌黏附于上皮细胞表面特殊受体(如CEACAM6)；(3)侵入上皮细胞；(4)在细胞内复制；(5)同时改变细胞间连接及增加上皮对大分子的通透性；(6)细菌移位；(7)微生物与黏膜下免疫细胞接触；(8)诱导IBD中常见的促炎因子和细胞因子释放。（WineE,etal.Adherent-invasiveEscherichiacolitargettheepithelialbarrier.GutMicrobes;1:2,80-84）
除非在IBD出现感染性并发症时，传统抗生素对IBD并无明显治疗作用，但在疾病活动期出现AIEC感染时，环丙沙星、利福昔明等抗生素治疗有效、不良反应率低，目前一项临床研究“TEOREM”(研究成人CD患者中对AIEC的治疗)将探讨以环丙沙星和利福昔明治疗12周对有AIEC感染的回肠型CD内镜缓解的作用。
诱导或储存机体的自噬功能是治疗细菌感染的新领域，尤其是出现抗生素耐药时。实验发现自噬诱导剂雷帕霉素（rapamycin）可使巨噬细胞内AIEC及促炎因子分泌减少，进一步提示在基因型为NOD2,IRGM或ATG16L1的IBD患者中，诱发自噬功能、从而控制肠黏膜AIEC增殖并抑制炎症反应可能是治疗的潜在策略之一。
图4.针对AIEC的治疗策略
（PalmelaC,etal.Gut;67:–）
当然，要回答AIEC在IBD致病中的作用，我们还需阐明以下问题：(1)何种环境及宿主因素导致AIEC在部分个体肠道内定植并扩增？(2)何种因素使得AIEC可在肠道特定区域扩增？(3)AIEC与IBD不同亚型，如CD与UC，小肠型CD与结肠型CD的关系如何？并且进一步研究AIEC与疾病活动度的关系，这将不但有助于我们理解IBD的发病机制，同时可将AIEC作为将来IBD诊断和随访的目标之一；同时，如能利用某些治疗手段（如益生菌、益生元或小分子物质）有效抑制AIEC的致病作用，也将为IBD的治疗提供新的线索。
作者：夏璐来源：IBD学术派
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