肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官。结直肠癌肝转移(colorectalcancerlivermetastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一。有15%～25％结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%～25％的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80%～90%)的肝转移灶无法获得根治性切除[。结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。
一、术前发现肝转移的处理1．结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除：
在肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建议一期同步切除。
有研究认为一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术的并发症和死亡率可能高于二期分阶段手术。能在结肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择一期同步切除的依据之一，但在两切口内(如直肠和乙状结肠癌)一期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。
例：延长切口法
直肠癌标本
肝转移结节
2．结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除：
术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，可以在结直肠癌根治术后4~6周二期肝转移灶切除；若在肝转移灶手术前进行全身治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。
二、急症术中发现肝转移的处理急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会，不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除。
三、结直肠癌术后发现肝转移的处理既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70%(无肝硬化者)，应予以手术切除肝转移灶，也可考虑先行新辅助治疗[]。
诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有两项以上的影像学检查依据，包括肝脏超声、增强CT及MRI等，必要时可结合PET-CT扫描以确定病变的范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗。
肝转移灶手术方式的选择(3b类证据，B级推荐)
①肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积≥50%(同时性肝切除)或≥30%(异时性肝切除)。转移灶的手术切除应符合R0原则，切缘至少1mm。
②如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。
③建议肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。
④应用门静脉选择性的栓塞(PVE)或结扎(PVL)可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30％的肝转移患者。对于那些剩余肝脏体积在30%～40%，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，同样也可从中得益(4类证据，C级推荐)。
⑤联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS)是一种新的手术方式，虽可使残留肝脏的体积在较短时间内明显增大而获得更多Ⅱ期肝切除的机会，但此手术复杂，并发症及死亡率均明显高于传统肝切除。故仅建议在严格选择的患者中由经验丰富的肝脏外科医师实施手术，不作为常规推荐(4类证据，C级推荐)。
四、肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的处理在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除，文献报道显示，其手术并发症和死亡率并不高于第一次肝转移灶的切除，而且可获得相同的术后生存率(3b类证据，B级推荐)。
同样，在患者全身状况允许时，如果肺和腹腔等的肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除(3b类证据，B级推荐)。
五、不可切除的结直肠癌肝转移的综合治疗(一)治疗策略1．结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移
(1)结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗)。可联合应用分子靶向治疗1a类证据，A级推荐)。治疗后每6~8周进行肝脏超声检查、增强CT或／和MRI，予以评估。如果肝转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗；如果肝转移灶仍不能切除，则继续进行综合治疗。
(2)结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时可以行全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗)，时间为2~3个月，并可联用分子靶向治疗(1a类证据，A级推荐)。如果转移灶转化成可切除时，即手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶)；如果肝转移灶仍不能切除，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。
也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上(4类证据，C级推荐)。但是，对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时合并始终无法切除的肝转移灶的患者是否必须切除原发灶目前仍有争议。
2．结直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移
(1)采用5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康作为一线化疗。并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗(1a类证据，A级推荐)。
(2)在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的患者，应采用FOLFIRI方案；化疗结束后12个月以上发生肝转移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗(3a类证据，B级推荐)。
治疗后每6~8周检查肝脏超声、CT或(和)MRI，予以评估。化疗有效，肝转移灶转为可切除的患者，即应接受肝转移灶切除手术，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能切除，则应继续进行综合治疗。
(二)治疗方法
1．全身化疗和肝动脉灌注化疗
化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗不良反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类(详见"多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用"节)、化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性[15]。
(1)初始化疗
①对于肝转移灶有潜在R0切除可能的患者进行的转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩(earlytumorshrinkage，ETS)更是预后的重要指标之一。
5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率(1b类证据，A级推荐)。应该作为首选。
如果化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率(1a类证据，A级推荐)。现有的研究数据显示，RAS野生型患者化疗联合西妥昔单抗治疗，能明显提高肝转移的切除率。因此，对于RAS野生型患者应首先考虑化疗联合西妥昔单抗(1b类证据，A级推荐)。而RAS突变型患者应考虑化疗联合贝伐珠单抗。
FOLFOXIRI也有较高的切除转化率。但毒性也大，可以作为5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康化疗联合分子靶向药物治疗的替代方案，尤其在分子靶向药物无法使用且患者体质较好的情况下应该作为首选(2a类证据，B级推荐)。目前，该方案联合贝伐珠单抗的研究有了较好的临床数据，但仍需进一步深入探讨，可在严格选择的患者中谨慎地应用(2b类证据，B级推荐)。
②对于肝转移灶始终无法R0切除的患者，5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选，也可以联合分子靶向药物治疗(2b类证据，B级推荐)。FOLFOXIRI尽管有较高的反应率，但毒性也较大，是否应在此类患者中应用尚不明确。
(2)病情进展后的化疗选择
①FOLFOX(或CapeOX)、FOLFIRI方案或联合分子靶向治疗，如果病情进展可以考虑互为二线，仍可考虑与分子靶向药物的联合。如果病情第二次进展，则可以改用西妥昔单抗治疗(未用过此类药者)或进行最佳支持治疗（2a类证据，B级推荐)。
②5-FU/LV联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可联合分子靶向治疗)，病情再次进展时进行最佳支持治疗[](3b类证据，B级推荐)。
(3)诱导化疗后病情缓解或稳定，但肝转移灶仍无法R0切除时可考虑进入维持治疗(如采用毒性较低的5-FU/LV或卡培他滨单药，均可联合贝伐珠单抗)或暂停化疗，以降低持续高强度联合化疗的不良反应(2a类证据，B级推荐)。
(4)上述治疗期间，可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗(HAI)或肝动脉化疗栓塞(TACE)，有助于延长疾病无进展时间和总体生存期(2b类证据，B级推荐)。尤其是HAI灌注含伊立替康或阿霉素的药物洗脱微球(Durg-elutingbeads，DEB)，可以进一步提高疗效。但是单独应用这些治疗并不比全身化疗更具优势。
2．分子靶向治疗
在无法切除的结直肠癌肝转移治疗中加入分子靶向药物，其有效性已得到广泛的证实。目前认为，化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法(1a类证据，A级推荐)。
(1)西妥昔单抗
西妥昔单抗为人鼠嵌合型的EGFR单克隆抗体，现有的研究已显示，西妥昔单抗单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果。但是西妥昔单抗只对RAS基因野生型患者治疗有较好的效果，而在RAS基因突变型患者中应用并不提高疗效。BRAF的突变与西妥昔单抗的治疗效果无关，而是与疾病的不良预后有关。
目前认为，可以与西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIR；不建议其与CapeOX或5-FU推注方案联用。如果在一线治疗时已使用了西妥昔单抗，在病情进展后也不建议继续使用。约有3％的患者会在西妥昔单抗的给药过程中出现严重的输液反应，包括过敏性反应。应引起足够的重视。
(2)贝伐珠单抗
贝伐珠单抗为人源化的VEGF单克隆抗体，联合化疗作为不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗有良好的效果。同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实(无论一线是否使用过贝伐珠单抗)(3b类证据，B级推荐)。但贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的6~8周。
尽管分子靶向药物的治疗效果可喜，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。
3．消融治疗
(1)射频消融
射频消融术使用方便，安全性好；且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，但其在结直肠癌肝转移治疗中的地位仍有争议。现有资料表明，单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗。目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。建议应用时选择肝转移灶最大直径3cm且一次消融最多5枚(4类证据，C级推荐)。肝转移灶的解剖位置是制约射频消融应用的另一个方面。肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快，从而使肝转移灶不能完全消融；同时，也应注意肝外热损伤和针道转移。
以下情况应考虑射频消融：
①一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者；
②预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径3cm的转移病灶进行射频消融。
(2)微波消融
微波消融较之射频消融有一定技术上的优势，如微波的传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底。
与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率。
(3)冷冻治疗
尽管冷冻治疗严格挑选的不可切除的结直肠癌肝转移患者在一定程度上提高了生存率；但是较高的局部复发率和并发症发生率(可达35%，包括ARDS和DIC等)限制了该技术的广泛应用。
4．放射治疗
对于无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，可考虑放射治疗(3a类证据，B级推荐)，但不作常规推荐。
由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在大的或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30Gy。虽然该剂量可以显著地减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸；但尚没有依据表明能延长生存期。为了减少放射性肝损伤，采用超分割或限制肝脏受照射体积，针对转移灶的局部剂量可提高到60~70Gy。如果有足够的正常肝脏组织被保护，肝脏的一部分受高剂量照射将不会产生严重的放射性肝病](3b类证据，B级推荐)。随着放疗设备的发展，最近出现的诸如射波刀等立体定向放射治疗(SBRT)，对小的(直径5cm)不能切除的孤立性肝转移灶进行低分割放疗，结果是安全有效的。放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止严重放射性肝损伤出现。
5．其他治疗方法
其他治疗方法包括无水酒精瘤内注射、选择性内放射(selectiveinternalradiotherapy，SIRT)和中医中药治疗等，但其疗效并不优于上述各项治疗，仅能作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。
＜资料参考：结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V)＞
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