结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一。目前晚期肠癌进入了在基因状态和原发部位（左右半）指导下的精准一、二线治疗时代，免疫治疗的应用也在近几年来开启了另一条征程。结直肠癌作为大家熟知的冷肿瘤，是否可以在免疫治疗时代的浪潮中掀起新的波浪，仍还需要漫长的探索时期。
苟苗苗主治医师医院肿瘤内科主治医师博士导师：医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主
戴广海主任医师、教授、博士研究生导师医院消化肿瘤内科主任肿瘤学博士第五届中央保健委员会会诊专家第三届中央军委保健委员会会医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会主任委员中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会主任委员中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组副组长中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专委会副主任委员中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专委会委员军队肿瘤学专业委员会委员、军队微血管专业委员会常务委员CSCO理事，胰腺癌、胃癌、智慧医学专家委员会常委食管癌、大肠癌专家委员会委员
关于微卫星不稳定
谈起晚期结直肠癌免疫治疗，首先我们不得不提到的概念是微卫星稳定状态。微卫星是分布基因组中小于10个核苷酸的简单重复序列，是一类呈高度多态的遗传标记，非常容易出现复制错误。DNA修复机制中存在错配修复机制（mismatchrepair，MMR），在DNA复制出现错误时进行纠错。当机体处于错配修复缺陷时无法纠正微卫星复制错误，会出现微卫星突变，进一步导致基因的不稳定即微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）。通常情况我们通过免疫组化检测MMR蛋白来判定微卫星是否稳定。存在一个以上的蛋白缺失，就为错配修复缺陷（dMMR），dMMR基本等同于微卫星高度不稳定（MSI-H）。在结肠癌中微卫星不稳定的比例随着肿瘤的分期而不同。Ⅱ期肠癌患者MSI-H/dMMR发生率为20%，通常这一部分患者预后良好，而Ⅳ期患者发生率为4%~5%，这就意味着临床上大约95%的患者为微卫星稳定（microsatellitestability，MSS）[1]。
MSI-H肠癌免疫治疗研究进展
晚期结直肠癌免疫治疗进展
年5月30日ASCO年会的专场上汇报了KEYNOTE-研究结果，并在当天获得《新英格兰医学杂志》（NewEnglandJournalofMedcine）全文在线发表[2]，应该说这个研究不仅开启了免疫检查点抑制剂在dMMR泛癌种当中的应用，同时也打开了肠癌免疫治疗之门，并且将肠癌的免疫治疗根据微卫星稳定的状态分为2种不同的结局。KEYNOTE-研究将既往标准治疗失败的晚期患者根据MMR状态分为3个队列（MSI-H/dMMR肠癌队列、MSI-H/dMMR非肠癌队列和MSI-H/pMMR肠癌队列）。每个队列给予帕博利珠单抗10mg/kg，每2周治疗。主要的研究终点是客观缓解率（ORR）。结果显示3组ORR分别为40%（MSI-H/dMMR肠癌队列）、71%（MSI-H/dMMR非肠癌队列）和0%（MSI-H/pMMR肠癌队列）。可见晚期dMMR肠癌患者可以从PD-1抑制剂单药治疗中获益，而pMMR肠癌患者无法从抗PD-1治疗中获益。
同样遥相呼应的研究是Checkmate研究。2年开始到年每年都会更新Checkmate的研究结果，该研究是一个多中心、开放的、多阶段的纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗±伊匹木单抗联合治疗复发性dMMR和/或MSI-H型结直肠癌（CRC）Ⅱ期研究。在2年ASCO会议上Overman教授初次报道了第一阶段的数据，70例接受纳武利尤单抗治疗和30例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，接受单药纳武利尤单抗患者的无进展生存期（PFS）约为6个月，ORR为31%，而且12个月的PFS高达45%。也有小部分队列是20例MSS患者的队列组，其中1例出现缓解，PFS相当短，约2个月[3]。之后相继报道Checkmate的结果，年1月《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology）发表了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗队列在晚期dMMR肠癌患者三线及三线以上治疗的有效性数据[4]。例患者中，研究者评估的ORR为54.6%（95%CI45.2%~63.8%），完全缓解（CR）率为3.4%，部分缓解率（PR）率为51.3%。研究者评估的疗效和独立评估委员会评估的疗效一致性为91%。基于这个研究，CSCO指南目前推荐免疫检查点抑制剂用于dMMR晚期肠癌患者二、三线治疗。同年ESMO会议（10月）上Lenz教授首次报道了Checkmate研究中MSI-H/dMMR结直肠癌患者接受一线免疫治疗的数据（LBA18_PR）。该研究所采用的方案为纳武利尤单抗3mg/kgq2w，伊匹木单抗1mg/kgq6w。入组患者共45人，研究结果显示ORR为60%，DCR为84%，中位PFS和总生存期（OS）均未达到，12个月PFS和12个月OS分别为77%和83%。亚组分析发现无论PD-L1表达状态、BRAF或KRAS突变状态、或诊断时是否有林奇综合征，均观察到疾病缓解。Checkmate这个研究再次将免疫治疗从三线治疗前移到一线治疗，具有时代性的意义。
那么到底免疫抑制剂是否可以取代化疗用于dMMR晚期肠癌患者的一线治疗，年的KEYNOTE-研究似乎告诉了我们答案。KEYNOTE-研究[5,6]是既往没有接受治疗的晚期MSI-H/dMMR肠癌患者随机分组为帕博利珠单抗组和标准治疗一线治疗组，帕博利珠单抗组给予mgQ3W，直至35周期，化疗组进展后交叉到帕博利珠单抗组，直到35周期。研究的主要终点是PFS和OS。早在年4月份默沙东（MSD）宣布KEYNOTE-试验达到双重主要终点PFS和OS。帕博利珠单抗较标准化疗显著延长PFS，中位PFS16.5个月（5.4~32.4个月)vs8.2个月（6.1~10.2个月）。帕博利珠单抗组ORR高达67%，而化疗组为51%。帕博利珠单抗组3级以上不良反应发生较低。亚组分析发现帕博利珠单抗获益见于各个亚组，尤以年龄＜70岁、ECOGPS0分、KRAS/NRAS野生型、右半结肠癌的患者获益更多。当然我们也发现在Kaplan-Meire曲线中2组在早期出现交叉，有部分患者在接受帕博利珠单抗治疗后并没有较化疗得到PFS获益。这可能是目前困扰大家最多的难题，也是亟待解决的问题。为何会出现生存上的交叉，有部分专家认为是当地实验室对dMMR检测的误差，但是大部分专家对这一现象并不能做出很好的解释。这种交叉的出现只能告诉我们需要找到相应的分子生物标志物来鉴别出这部分人群。
免疫治疗在早期肠癌的研究探索
免疫治疗在晚期MSI-H/dMMR肠癌一线治疗的成功尝试，让更多的研究去探索免疫治疗在新辅助化疗和辅助化疗的应用前景。年来自荷兰的NICHE研究就是当前免疫治疗在肠癌新辅助治疗的开山研究[7]，旨在探索纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于早期结肠癌术前新辅助治疗的安全性及有效性。dMMR和pMMR肠癌患者各30例，安全性结果显示所有患者对术前免疫治疗的耐受性均很好，全部患者均顺利接受手术，手术时间没有延迟，纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗%dMMR肿瘤明显缓解，而pMMR肿瘤几乎没有缓解。免疫治疗在MSI-H早期结肠癌术前带来的肿瘤消退，不管速度还是深度都是史无前例的。目前关于免疫治疗在辅助治疗的应用的ATOMIC研究正在开展当中，我们也期待结果的公布。
MSS肠癌免疫治疗研究探索
对于95%的MSS晚期肠癌患者，免疫治疗并没有如MSI-H/dMMR晚期肠癌的数据那样让人振奋。相反，MSS肠癌仍被业界称为冷肿瘤，单药免疫对晚期肠癌几乎没有效果。基础研究认为MSS肿瘤微环境中浸润淋巴细胞水平低，免疫反应弱。在KEYNOTE-Ⅱ期研究和KEYNOTE-ⅠB研究中我们也看到错配修复正常（pMMR）的肠癌患者对帕博利珠单抗单药治疗没有应答。如何改变免疫微环境，如何让冷肿瘤变成热肿瘤，成为晚期肠癌免疫治疗最大的瓶颈。目前大多数研究都围绕这一话题展开。联合治疗模式似乎为微环境的改变带来些许曙光。在晚期肠癌三线及后线治疗中，NCCN指南及CSCO指南推荐瑞戈非尼或呋喹替尼或TAS-为有限的治疗方案，但是三线以后生存获益时间并不理想。年REGONIVOⅠb期研究[8]在肠癌队列中纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+瑞戈非尼的抗肿瘤活性令人鼓舞。25例晚期肠癌患者ORR36%（MSS患者的ORR为33%），中位PFS7.9个月(95%CI2.9~NR)，中位OS没有达到，12个月的OS率达68%。这是目前迄今为止肠癌三线治疗有效率最高的方案，也备受大家
