彭俊杰教授：这次讨论的肠癌病例是“复肿大肠癌病例解析大讲堂”的第一份病例，通过对这份病例整个治疗过程的梳理，将其中涉及的知识点以及存在的问题进行讨论，供大家交流学习。这是一例BRAF突变肠癌肝转移患者，该病例的特殊性在于肿瘤携带BRAF基因VE突变，此类患者大部分合并远处肝外转移，本例患者很幸运，并非全身广泛性转移，通过积极治疗后获得R0切除达到NED状态。首先请肿瘤内科李文桦教授介绍病例的整体治疗过程以及治疗选择的考量。
BRAF突变肠癌仅有肝转移时局部治疗对改善生存有益李文桦教授：本例患者39岁女性，初诊为左半结肠肿瘤伴肝脏多发转移灶、卵巢可疑转移。最初并不知道肿瘤的基因突变状态，因存在不全梗阻进行了原发病灶手术，术中探查盆腔病灶并尽最大可能进行了手术清除，以求达到NED状态，术后病理证实卵巢为转移灶，同时明确为BRAF突变。
BRAF突变是非常特殊的一种肠癌，多数BRAF突变为BRAFVE突变，预后远远差于野生型以及非BRAFVE突变，女性多见，原发部位多位于右半结肠，部分合并有微卫星高度不稳定（MSI-H），常伴有后腹膜淋巴结和腹膜转移。
此类患者的整体治疗首先考虑积极的全身治疗，本例患者术后肝脏病灶短期内增多增大，同时考虑到VE预后差，故选择了三药联合贝伐珠单抗进行治疗。BRAFVE突变预后特别差，数据显示中位OS只有10个月，一线PFS6个月。TRIBE研究中，BRAF突变患者给予三药FOLFOXIRI+贝伐珠单抗和FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，结果发现三药+贝伐珠单抗患者的总生存（OS）达到19个月。所以目前对于年青患者在体力状况能够耐受的情况下，一线治疗推荐采用三药联合贝伐珠单抗的方案。本例患者的治疗效果非常好，4个周期和8个周期之后肿瘤得到了很好控制，肝脏肿瘤退缩非常明显，后腹膜肿大淋巴结缩小至正常，而且术后盆腔影像学检查也未提示残留病灶。
8个周期治疗之后主要面临的问题是，肝脏转移病灶是不是应该进行更为积极的局部治疗？很多外科医生认为，鉴于BRAF突变肠癌预后很差不必再进行积极的手术干预。事实果真如此吗？相关研究数据比较少，年AnnSurg有报告显示，多例明确BRAF突变状态的肝转移手术切除的患者中，BRAF突变患者35例，占2.3%，远低于晚期肠癌中8-11%的数据，提示能够接受手术切除的BRAF突变肠癌肝转移比例非常低。年ESMO会议上一项法国研究报道对只有肝转移且携带BRAF突变的例肠癌患者进行分析，VE突变占93%，90%是同时性肝转移，肝脏转移灶＞4个的患者超过一半。该研究的时间跨度非常长，多数患者是两药方案治疗，三药方案治疗的患者只有15%，多因素分析发现手术切除是影响生存的唯一预后指标，肝转移灶手术切除患者的OS远远高于未手术切除的患者,这个数据提示局限于肝转移的BRAF突变患者如果能够手术切除,将有助于提高总生存。年BrJSurgery杂志发表的一个病例匹配研究也曾报道，66例接受了肝转移切除的BRAF突变肠癌患者，匹配例BRAF野生型患者，结果发现两组的无病生存期（DFS）并无显著性差别，所以研究认为，BRAF突变并不增加肝转移灶手术后的复发风险；影响患者生存的因素主要与肝脏外的转移复发相关。
以上数据表明，对于一般状况比较好，接受了有效治疗后只有肝脏累及的BRAF突变肠癌患者，值得积极的局部处理争取NED。本例患者在8个疗程全身积极治疗后，经MDT讨论，给予了积极的手术治疗，术后化疗结束后进入了长期随访。这个患者非常幸运获得了良好的治疗结果，但如果初始没有接受原发病灶切除，或初诊即明确为BRAFVE突变是否还会如此积极向NED方向努力值得思考。
BRAF突变肠癌治疗过程中的几点思考彭俊杰教授：首先BRAF突变晚期肠癌相对比较少见，欧美国家8%～11%，国内只有4%～5%，预后相对较差。正如李教授前面分享的文献所示，BRAF突变肠癌肝转移手术切除患者的比例很低，欧美也只有2.3%，国内可能会更低，仔细研究这篇文献还会发现，35例BRAF突变肠癌肝转移手术切除患者，几乎均在３年内复发，但是５年的OS率在30%左右，这对于肠癌肝转移总体生存率而言并不是很好，但对于BRAF突变肠癌是可接受的。结合年ESMO报告中的结果，BRAF突变如果仅有肝转移，手术切除是影响预后的最重要因素。通过本例患者的治疗，最大的体会是，对于BRAF突变肠癌肝转移患者，特别是仅有肝转移的患者，如果条件允许，在积极的综合治疗前提下，应该考虑外科的积极干预，以使患者获得更好的生存。
本例患者的整个治疗过程中存在一些值得探索的问题。首先，本例患者先进行了原发灶切除，因为CT显示肠管明显扩张，在即将发生明显梗阻症状的情况下进行原发灶切除无可厚非，但如果术前知道肿瘤是BRAF基因突变且有多发肝转移，原发灶没有梗阻症状时要不要手术，会有很大争议；第二，患者二次手术治疗前即发现有肝外可疑病灶，后腹膜淋巴结肿大，如果说BRAF基因突变仅有肝转移时应该更加积极的局部治疗，但如果合并肝外转移时，是否仍应积极治疗一定会有争议。对于本例患者而言，后腹膜肿大淋巴结化疗后缩小至正常，所以最后选择了根治性外科手术切除肝脏转移，但对于有更严重或更广泛肝外转移的患者，特别是BRAF基因突变容易出现腹膜种植转移，这时是否应积极的肝脏外科治疗或局部治疗以求NED，其实仍有很大争议。总体而言，本例患者目前为止治疗比较成功，整体治疗思路比较清晰，但同时也给大家留下了更多有关BRAF突变肠癌患者如何治疗的争议和思考。
今天的病例主要涉及BRAF基因突变，下面请病理科黄丹教授对BRAF基因突变肠癌的临床病理特征及相关信息与大家进行分享。
BRAF基因突变赋予肠癌独特的特征黄丹教授：BRAF基因突变是实体肿瘤中比较常见的致癌因素，甲状腺乳头状癌中的突变率达到90%，恶性黑色素瘤中达到50%。结直肠癌中的BRAF突变率国外8%～15%，国内3.8%，提示不同人种之间结直肠癌的BRAF突变率并不相同。已知有种以上的BRAF突变类型，结直肠癌中80%～90%都是VE突变，BRAF基因作为RAF基因的重要亚型，参与MAPK信号通路，发挥激酶活性作用，存在VE突变时可以模拟野生型BRAF磷酸化，导致下游激酶持续激活，细胞持续增殖，最终进一步恶化，这是它的基础作用机制。临床工作中可以发现，BRAF基因突变可以通过CPG岛甲基化，引起MLH1错配修复蛋白表达缺失，从而影响错配修复功能，这部分患者可以表现为错配修复缺陷表型MSI-H，这是非常特殊的一个亚型，病理形态上表现为更多的淋巴细胞浸润，黏液分化的特征，这类肠癌的生物学行为、治疗和预后均较特殊，所以BRAF突变是引起MSI-H散发性肠癌最常见的因素，我们在
