（一）铜促进大肠癌发生
癌细胞采用独特的代谢过程来满足对增殖和生存的不懈需求。如今，独特的新陈代谢被认为是癌症的标志。尽管在了解癌细胞的葡萄糖和脂质代谢方面已取得了长足的进步，但是如何利用重金属仍然难以捉摸。早期研究反复观察到恶性组织中某些重金属水平的变化。特别是，不同实体瘤（如大肠癌）患者的血清和组织中的铜水平升高。除了其作为关键代谢酶的辅助因子外，铜还通过充当信号分子（如MEK1）的辅助因子直接促进肿瘤生长，MEK1将致癌性BRAF信号转导至ERK1/2。此外，铜螯合疗法在晚期三阴性乳腺癌的II期临床试验中显示出令人鼓舞的疗效15。这些证据共同表明铜在癌症进展中起着关键作用。关于铜在癌症生物学中作用的一个基本问题是铜如何在恶性组织中代谢和选择性升高。铜主要存储在肝脏中，以蛋白质结合的形式将其释放到血液中，而胆汁中则分泌出过量的铜。作为一种有毒的重金属，铜的含量受一系列转运蛋白、伴侣蛋白和酶的调控。组织细胞通过铜转运蛋白Ctr1从血清中吸收铜。Ctr1运送亚铜（CuI），但不运送铜（CuII）。当铜以CuII形式提供时，这种吸收机制需要Ctr1与金属还原酶协同作用。铜吸收的这一两步式研究表明，癌细胞需要操纵转运蛋白和还原酶的表达才能调节细胞内铜的水平。（二）体力活动与乳腺癌和结直肠癌的风险：孟德尔随机分析
乳腺癌和结直肠癌是全球最常见的两种癌症，年估计新发病例总数为万，死亡人数为万。增加体育锻炼及良好的营养，保持健康的体重并避免吸烟，可降低心血管疾病、糖尿病和癌症等几种非传染性疾病的风险。流行病学观察到体育锻炼与乳腺癌和大肠癌风险之间呈反比关系。世界癌症研究基金/美国癌症研究所（WCRF/AICR）的“持续更新项目”将体育锻炼与降低乳腺癌（绝经后）和结直肠癌风险相关的证据归类为“强关联”。多种生物学机制研究显示体育活动对癌症发展的潜在益处：较高的体力活动与较低的胰岛素和胰岛素样生长因子的循环水平有关，这些因子促进乳腺和结肠直肠组织中的细胞增殖，并且还与这些部位的癌症发展有关。较高的体力活动也与较低的雌二醇、雌酮的循环浓度和较高的性激素结合球蛋白水平相关，它们本身就是乳腺癌发生的危险因素。体力活动还与提高免疫细胞监视和消除癌细胞免疫反应有关，通过降低促炎因子（例如C反应蛋白，白介素6和肿瘤坏死因子-α）的水平来减轻全身炎症反应。新的证据表明肠道微生物组可能在体育活动和癌症关系中起重要作用，肠道微生物组营养不良与多种恶性肿瘤的风险增加有关，包括乳腺癌和结肠直肠癌。耐力运动训练后发现肠道微生物组组成和衍生代谢产物发生了变化，其中瘦人而非肥胖受试者的短链脂肪酸浓度增加了。这些发现强烈支持促进体育锻炼，将其作为癌症一级预防的有效策略。(三)BCL9多功能蛋白：大肠癌细胞通讯特性
人类BCL9基因是果蝇节段极性基因Legless的同源物，BCL9/Legless是经典Wnt途径的转录共激活因子，并通过高度保守的HD2结构域（BCL9-HD2）与β-catenin结合。研究表明，BCL9在人类中存在致癌性：（1）在广泛的癌症中观察到具有BCL9基因座的1q21染色体扩增，与不良的临床结果相关；（2）由于作为BCL9内源性肿瘤抑制子的microRNAs的下调，BCL9在各种恶性肿瘤中均被上调；（3）通过破坏β-catenin/BCL9相互作用抑制致癌Wnt信号的LATS2和SOX7蛋白在肿瘤中被下调；（iv）β-catenin/BCL9相互作用的破坏与抗肿瘤活性有关。BCL9的致癌活性仅归因于其与β-catenin的选择性结合，因此归因于其作为Wnt转录共激活子的作用。但是，BCL9对Wnt靶基因转录的诱导是细胞类型特异性的，并取决于细胞环境。此外，越来越多的证据表明BCL9与β-catenin以外的蛋白质相互作用，其致癌活性可能部分独立于Wnt/β-catenin。这些发现表明，BCL9可能是多功能蛋白，并且可能具有其他与Wnt/β-catenin共激活无关的作用。参考文献：
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