精准医疗时代,结直肠癌诊疗相关的基因检测

结直肠癌(colorectalcancer,CRC)是临床常见的消化道恶性肿瘤，在全世界范围内严重威胁着人类的健康。传统的治疗手段有手术和放化疗，随着肿瘤药物研发的不断深入，越来越多的靶向药和免疫药被发现，为晚期结直肠癌患者带来了新的希望。现如今，我国已获批用于晚期结直肠癌的化疗药物主要有氟尿嘧啶类（5-FU/LV、卡培他滨）、铂类（奥沙利铂）以及喜树碱类（伊立替康）。靶向药包括了针对VEGF/VEGFR的单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、呋喹替尼）、多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼以及针对抗表皮生长因子（EGFR）的单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）。PD-1免疫治疗药有百时美施贵宝的纳武单抗。靶向药和免疫药的到来，让结直肠癌的诊疗进入了精准治疗的时代。为了让治疗更为有效和精准，进行靶向治疗免疫治疗之前做基因检测非常有必要，只有了解了肿瘤的基因变异类型，才能制定出针对性的治疗方案，使患者受益。和结直肠癌密切相关的基因检测项目有哪些呢？

MSI、MMR

1.预测免疫药物疗效：根据肿瘤微环境，结直肠癌可分为错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H)的结直肠癌患者，以及错配修复功能完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）或微卫星低度不稳定性(MSI-L)的结直肠癌患者。目前，单独使用免疫治疗对dMMR-MSI-H的CRC有效，对pMMR-MSI-L的CRC无效。年在ASCO年会上公布的研究数据显示，使用Keytruda的28例dMMR-MSI-H的CRC，反应率为50%，疾病控制率为89%，61%的患者1年内病情无进展，66%的患者总生存期达1年，而18例pMMR-MSI-L的CRC均无缓解。[2]年，美国FDA批准了PD-1抑制剂Opdivo和Keytruda用于dMMR-MSI-H的CRC的二线治疗。

2.诊断林奇综合征：林奇综合征（LS)是遗传性结直肠癌中最常见的类型，约占所有结直肠癌的3%[1]，是错配修复基因（MMR：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）发生胚系突变的结果。多个权威国际组织包括NCCN指南中就建议，对所有初诊的结直肠癌患者进行（LS）普查，普查方式包括免疫组化（IHC）检测错配修复蛋白缺陷（dMMR）和微卫星不稳定（MSI）检测两种。

3.预测化药的获益：结直肠癌的化疗用药与分子标志物之间存在诸多联系，如伊立替康不良反应与UGT1A1基因多态性有关，氟尿嘧啶与TS、DPD、TP、MSI和MTHFR相关，奥沙利铂与ERCCl、GSTPl、XPD和转运基因相关[3]。在《中国结直肠癌诊疗规范》（版）中，就建议通过检测MSI或MMR，来预测氟尿嘧啶类药物的疗效。如果肿瘤组织检查为dMMR或MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。

RAS(KRAS、NRAS)、BRAF

在《中国结直肠癌诊疗规范》（版）以及美国《NCCN指南》中，明确推荐结直肠癌患者在治疗前必须明确RAS基因状态，在确定为复发或转移性结直肠癌时，应进行KRAS,NRAS,BRAF基因的检测。

RAS基因在肠癌的突变主要是KRAS，大约有40%的结直肠癌患者是RAS突变型。西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR单抗类药物的使用，与RAS基因状态密切相关，其基因检测对结直肠癌的指导用药非常关键。有KRAS突变的患者，无论单药还是与化药联合，对EGFR抑制剂无效，不应接受EGFR抑制剂的治疗。此外，除预测疗效外，KRAS检测也可用于预测预后。如果RAS野生，预后就会很好。如果RAS突变，预后就比较差。根据RAS基因的动态变化，临床医生还可以对治疗方案进行实时调整，实现肿瘤全程管理。VE是BRAF最常见的突变类型，大约有5-9%的结直肠癌患者会出现BRAFVE突变，BRAFVE突变的结直肠癌患者，无论采取哪种治疗，预后均很差。

HER2

1.EGFR单抗药物疗效的预测：HER2扩增与RAS突变相互排斥，HER2阳性的病人对EGFR单抗有效，而且扩增数越高获益越多，对RAS突变的患者无效，因此同时有HER2扩增和RAS突变型的患者获益非常有限，真正能获益的是HER2扩增同时RAS野生型的患者。2.判断预后：HER2扩增的肿瘤细胞恶性程度高、生长快、侵袭性强、复发和转移相对较快，常规化疗效果差。

PIK3CA

在结直肠癌中，PIK3CA突变率约为20％。有多项临床研究证明PIK3CA基因突变状态与EGFR单抗西妥昔单抗的疗效密切相关，PIK3CA基因突变的患者，西妥昔单抗疗效低。此外，PIK3CA突变与抗EGFR治疗耐药密切关系，对于抗EGFR和化药治疗疗效预测有非常重要的作用。另外一个检测PI3KCA突变的意义是，有PI3KCA突变的患者接受阿司匹林的辅助治疗能延长生存期。

真固生物相关试剂盒产品

基于临床医生和患者的需求，真固生物开发了多款结直肠癌相关检测产品：1、ONCO/Reveal?MSI46SitePanel本panel包含46个位点，除完全覆盖公认的MSI核心位点之外，增加了更多最新研究报道的位点。2、ONCO/Reveal?HereditaryColorectalCancerPanel遗传性结直肠癌检测涵盖四方面的检测：其一，检测MMR基因，评估林奇综合征遗传风险；其二，检测结直肠癌家族遗传性胚系突变，评估遗传风险；其三，检测结直肠癌驱动基因及高频的体细胞突变，进行分子分型、靶向用药指导等；其四，检测结直肠癌化疗药物代谢相关基因位点，指导化疗药物使用。3、ONCO/Reveal?GastricandColorectalCancer35GenePanel遗传性胃肠道肿瘤检测本panel在上一panel的基础上增加了胃癌、胃肠道间质瘤的胚系及体系基因突变，可用于其遗传风险评估和用药指导。真固生物试剂盒产品，除满足标准的肿瘤临床检测之外，还增加了更多的基因检测靶点和区域，覆盖了更广的检测范围，可以满足客户更多探索性、个性化、不同应用场景和目的的检测需求。

贞固医学相关临检服务项目

1.结直肠癌4基因、结直肠癌16基因检测：囊括目前国内外已获批的靶向药对应靶点，用于靶向用药指导。2.结直肠癌42基因检测：一次性评估各种化疗药物和靶向药的疗效及适用性。3.MSI检测、MMR检测：预测肿瘤免疫药疗效、氟尿嘧啶类化疗药物疗效预测。4.结直肠癌动态监测：疗效、耐药、预后评估。5.林奇综合征检测：综合评估林奇综合征遗传风险。咨询沟通销售付博技术南大航nandh

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