作者
刘静，中国医院肿瘤内科
病例类型:无治愈机会的晚期结直肠癌综合治疗（第三类患者）
病史部分
性别、年龄
孙x，男，56岁，PS评分0。
既往史、家族史及特殊内科疾病史
既往健康，有肿瘤家族史：父亲67岁死于胃癌，母亲84岁死于乳腺癌；无特殊内科疾病史。
现病史、诊断及重要的实验室检查（内窥镜、肿瘤标记物、异常血常规、肝肾功、心脏检查等）/基因检查
患者年1月因鲜血便伴下腹医院，行直肠指诊发现直肠肿物，行肠镜检查示齿状线近肛缘可见一溃疡性病变，大小约1.2cm×1.5cm，溃疡底不平，周围结节样环堤；结肠多发息肉。肠镜病理：粘膜内腺上皮中度异型增生癌变。肺CT示肺内多发小结节，性质未定。大便隐血（+），肝肾功能、骨髓功能正常、心电图正常。术前行局部放疗10次，于年2月22日行miles手术，术中见肿物位于齿状线，大小约2cm×2cm，II型，环1/4周，侵及肌层，术后病理为（直肠）中分化腺癌，侵外膜，淋巴结0/3枚转移。术后序贯局部放疗12次，并行FOLFOX方案辅助化疗6周期，化疗结束行生物治疗并定期复查。
年1月复查肺CT提示双肺内小结节略有增大，行PET-CT检查示双肺多发结节，部分代谢增高，考虑多发肺转移瘤，骶前软组织肿块，代谢增高考虑恶性，转移可能性大。
基因状态：KRAS基因第2外显子12及13密码子为野生型，UGT1A1*28及*6位点均无变异。
治疗经过和预后
治疗前评估、治疗目标和治疗策略
该病例为伴有不可切除肺转移灶的转移性直肠癌，无自觉症状，治疗目标为控制疾病进展，延长生存时间。治疗策略以延缓疾病进展，提高生活质量为首要考虑因素。
具体诊治经过和疗效评估：根据病人类型，突出该病例的特点和诊治策略
治疗前情况：患者术后11个月影像学提示肺转移伴局部复发可能性大，行CT引导下骶前软组织肿块穿刺活检，病理示（骶前）肉芽肿性炎症。患者无自觉症状，PS评分为0。经济条件良好，对生活质量要求较高。
MDT讨论意见：评估患者为rT0N0M1，IV期（肺转移）。肺转移病灶分散在不同肺叶，为不可切除，肿瘤负荷小，无自觉症状，根据ESMO共识可归类为第3组患者。肺内病灶为散在多发，不适合手术治疗及放疗等局部治疗，建议全身治疗。患者KRAS基因为野生型，可考虑一线单药（或联合）化疗联合靶向治疗（西妥昔单抗或贝伐珠单抗），以延缓疾病进展，延长生存期。
患者于年3月开始接受一线XELOX方案联合贝伐珠单抗化疗，具体为：贝伐珠单抗7.5mg/kgD1，奥沙利铂mg/m2D1，卡培他滨mg/m2/dBID，D1-14，Q3W，共4周期。后因对奥沙利铂过敏，第5周期改为单药卡培他滨联合贝伐珠单抗继续化疗4周期。2、4及6周期评效为SD，8周期肺CT提示部分病灶增大，评效PD。一线TTP6个月。
二线行XELIRI联合贝伐珠单抗化疗1周期，具体为：伊立替康mg/m2D1，卡培他滨及贝伐珠单抗剂量同前。患者于静滴伊立替康30分钟后出现大汗、腹痛及腹泻，考虑为伊立替康相关急性胆碱能综合症，经停药及阿托品解救后好转。第2周期改行单药希罗达治疗1周期，后因III度乏力拒绝继续化疗，末次化疗时间为年11月。年3月复查PET-CT提示肺部病灶增多、增大，提示疾病进展。二线TTP7个月。
三线行单药替吉奥联合贝伐珠单抗化疗6周期（因担心西妥昔单抗皮疹的毒副反应，拒绝使用西妥昔单抗），具体为：替吉奥40mg/m2BIDD1-14，贝伐珠单抗剂量同前。治疗期间无明显不良反应，2周期评效SD，6周期评效PD，三线TTP5个月。
四线行单药雷替曲塞联合贝伐珠单抗化疗8周期，具体为：雷替曲塞4mg/m2D1，贝伐珠单抗剂量同前。治疗期间出现I度皮疹，I度乏力及I度胃肠道反应。2、4及6周期评效SD，8周期后PET-CT提示肺部病灶增多、增大，评效PD，四线TTP8个月。
五线行单药替吉奥联合西妥昔单抗化疗1周期，并于外院同步肺内病灶γ-刀治疗。放疗结束复查肺CT示疾病稳定。后继续行单药替吉奥联合西妥昔单抗化疗。治疗期间出现II度皮疹，对症治疗后好转。
图1为患者治疗过程中的肺部CT资料。
图1患者治疗过程中的肺部CT。
病人转归和预后
此患者肺转移后经过氟尿嘧啶类单药联合靶向治疗的多线治疗，疾病缓慢进展，无明显自觉症状，PS评分维持在0分。治疗过程中不良反应可以耐受，生活质量好，目前已带瘤生存2.5年。
特殊影像学检查（按治疗前后排列对比）（图1）
治疗流程图（图2）
图2患者的治疗流程图。
讨论
该病例的主要特点和治疗选择的依据
晚期结直肠癌患者一线治疗策略的制定应综合多方面因素考虑。首先要根据患者疾病的具体情况对其进行充分评估，并据此确定治疗目标。该患者为多发肺转移，转移灶较小但范围广泛，分布在双侧不同的肺叶中，初始评估为不可切除。患者无自觉症状，一般状况良好，根据ESMO共识，属于第3组患者，即不可手术切除，无临床症状及快速恶化风险，或不能耐受高强化治疗者。鉴于第3组患者的不可治愈性，以及没有需要立即缓解的肿瘤相关症状，ESMO共识认为，对于这一组患者的治疗目标不是最大限度的缩小肿瘤，而是延缓疾病进展，因此建议采用最小的治疗代价尽可能延长生命，而氟尿嘧啶类单药或联合靶向药物（如贝伐珠单抗）是低毒有效的选择。
ESMO共识认为对于3组患者初始治疗采用氟尿嘧啶类单药，主要是基于几项关于序贯治疗的临床研究结果。这些研究评价了初始治疗选择氟尿嘧啶单药，之后序贯伊立替康或奥沙利铂与初始即采用氟尿嘧啶联合伊立替康（或奥沙利铂）之间的疗效差别，结果提示虽然初始联合化疗可以提高反应率，但对OS并没有明显延长（1-4）。而氟尿嘧啶类单药联合贝伐珠单抗的研究结果也提示可延长PFS，特别是在老年患者中尤为明显（5,6）。然而，在目前现有的晚期结直肠癌的随机对照临床试验中，并没有专门针对第3组患者进行的研究。因此，这些建议多是基于小型临床试验或回顾性研究亚组分析的结果，在临床实践中还应结合患者的具体情况加以分析。
在第3组患者中还应进一步分为2种情况：第1种情况为无症状及快速恶化风险，但一般状况良好可以耐受强化治疗；第2种情况为一般状况较差，不能耐受强化治疗。这两种患者应区别对待。尤其是对第1种情况，即无症状但可耐受强化治疗的患者，究竟是应该采取积极的强化治疗还是采用低强度的治疗，目前尚存在很大争议。此外，对于一个初次诊断为转移性结直肠癌的患者，往往很难准确判断其快速恶化的风险有多大。该患者在确诊直肠癌肺转移的时候虽然没有症状，但肺内转移灶为多发，难以判断疾病进展速度。综合患者的上述特征，我们一线采用了在中国患者中耐受性较好的XELOX方案，并联合贝伐珠单抗进行治疗。经4周期治疗后患者疾病稳定，但随后反复在化疗后出现发热，严重影响生活质量，因而改为卡培他滨单药联合贝伐珠单抗继续治疗。在后续治疗中，患者相继接受不同的氟尿嘧啶类单药（卡培他滨或替吉奥）或另一抗代谢药物雷替曲塞联合贝伐珠单抗的治疗，疾病在稳定与缓慢进展中交替，目前仍带瘤生存，且一般状况良好。
另外，在制定治疗策略时还应该考虑患者本人的意愿。该患者KRAS基因为野生型，由于对生活质量的要求极高，非常担心西妥昔单抗引起的皮疹会降低生活质量，因此在治疗过程中一直拒绝接受西妥昔单抗治疗，仅在多线治疗后疾病进展时，才不得已接受西妥昔单抗治疗。患者在首次疾病进展后持续使用贝伐珠单抗治疗，且更换不同的配伍化疗药物还可以使疾病获得稳定，进一步证实了贝伐珠单抗跨线治疗的有效性（7-9）。该患者累计应用贝伐珠单抗长达2年余，耐受性极好，未出现任何贝伐珠单抗相关的不良反应，进一步验证了贝伐珠单抗的安全性。从发生肺转移开始，患者目前已存活2.5年，且一般状况良好，提示这种低强度的化疗联合靶向治疗延缓了疾病的进展，在保证生活质量的同时，为患者带来了生存的获益。
经验和教训
对于一个晚期结直肠癌患者，初始的疾病评估及治疗目标的确定对于制定治疗策略尤为重要。尤其对于第3类患者这一组“异质性”较大的人群，初始应采用何种强度的治疗方案仍存在较大争议，需要结合患者的具体情况具体分析。未来的临床研究如能在不同类型的人群中开展，则将为晚期结直肠癌的个体化治疗提供更多的理论依据。
致谢
声明：所有作者均无利益冲突。
点击文末阅读原文，可阅读本篇全文。
《结直肠癌规范化诊疗：国际进展与中国实践荟萃》一书，汇编了40余名欧美顶尖医疗机构、世界知名结直肠癌权威专家综述；邀请国内一线临床工作者进行编译并提供了20余例极富特色的中国典型病例。秉承一贯「欲穷千里目，快乐搞学术」的理念，「AME科研时间」平台将定期推出该书的章节试读，敬请鐧界櫆椋庝笓绉戝尰闄㈡�庝箞鏍?鍖椾含鍝噷鐧界櫆椋庡尰闄㈠ソ