近年来，免疫治疗一直是各大瘤种研究的热点。在结直肠癌领域，针对MSI-H人群的研究从年ASCO以来陆续开展，从末线研究到一线（Keynote，Checkmate），再到新辅助（NICHE）和辅助（ATOMIC研究中）。但是，MSI-H人群仅占晚期结直肠癌患者的5%，占总体结直肠癌的12-15%。各类PD-1/PD-L1药物主要是在这块弹丸之地上进行争战。而对于绝大部分MSS的结直肠癌患者，相比研究成果喜讯频出的肺癌、黑色素瘤等领域，一直是困境重重，屡战屡败。然而在刚刚结束的年ASCO年会上，针对MSS结直肠癌的免疫治疗也有多项研究更新或新的报道，似乎又让我们看到了一丝曙光。
直肠癌新辅助治疗领域
VOLTAGE研究：局部进展期直肠癌新辅助放化疗后序贯Nivolumab免疫治疗
这项来自日本的II期探索性临床研究，纳入T3-4的局部进展期直肠癌患者，先行卡培他滨联合放疗（50.4Gy），放疗结束后评估肿瘤未进展的患者入组临床研究。在放疗结束后2周内，入组前行肠镜检查取活检，留取组织标本和血标本，随后在放疗至手术的间歇期给予5个疗程Nivolumab免疫治疗，3个疗程后行复查确诊无疾病进展再行后续2个疗程的治疗。末次免疫治疗结束后行根治性手术切除，术后FOLFOX或XELOX方案辅助化疗。该研究主要研究终点是pCR率，队列1纳入MSS的局部晚期直肠癌，研究假设pCR率能提高到30%，预计需要37例患者（检验效能90%，单侧α值0.05）；队列2为探索性，最多纳入5例MSI-H的患者。
该项研究达到了其主要研究终点，队列1中，MSS患者pCR率达到30%，另外3例患者TRG1级，共14例（38%）的患者达到了重大病理缓解。另有1例患者达到cCR，等待观察未行手术。在队列2中，纳入2例MSI-H患者，均达到pCR。在后续Biomarker转化研究分析中，研究者对放化疗前的组织行检测，PD-L1大于1%（IHC28-8抗体）的患者有10例（27%），该组pCR率达到60%；而PD-L1阴性的患者有27例，这一亚组pCR率为19%。
此外，另外23例患者新辅助治疗前的标本分析检测肿瘤浸润淋巴细胞中，CD8与Treg的比例，通过流式细胞分析，CD8/Treg≥2的患者13例，pCR率62%；CD8/Treg2的患者10例，pCR率为10%。当把PD-L1的表达与CD8/Treg的比例结合起来作为Biomarker，可见PD-L1阳性同时CD8/Treg≥2的患者有6例，5例达到pCR(83%)，另一例患者为cCR未行手术，已随访1年未复发，因此，对于这一亚组PD-L1阳性且浸润CD8淋巴细胞比例高的患者，CR率达到%。
来自荷兰的NICHE研究是针对早期结肠癌，采用双抗联合（Ipilimumab+Nivolumab）的新辅助治疗策略在dMMR结肠癌中显现出令人震惊的效果，7例dMMR患者均达到显著的病理缓解，其中4例患者达到病理完全缓解pCR，另外3例患者肿瘤残留1-2%；但是在pMMR或MSS的结肠癌患者中免疫治疗均未显示出疗效。Voltage研究是第一项探索免疫治疗在MSS局部进展期直肠癌新辅助治疗的研究，虽然是个单臂小样本的探索性研究，但达到了其主要研究终点，而且在后续Biomarker转化分析中，也发现了对新辅助免疫治疗疗效预测的较好的组合标记物。
众所周知，局部进展期直肠癌5FU为基础的新辅助放化疗pCR率大约15%左右，前期多项联合奥沙利铂新辅助治疗的临床研究均未能提高pCR率，也未改善DFS。FOWARC研究中，mFOLFOX6联合放疗组的pCR率为28%，比标准治疗组提高了1倍，遗憾的是pCR率的提高并未转化为最终生存的获益。MSKCC的TNT研究(LancetOncol,)是一项非随机对照研究，其中在新辅助放化疗后加6程FOLFOX化疗的一组，pCR率达38%，对比标准治疗，DFS有所提高，但是，最终的DFS也并非pCR率最高的一组患者生存获益最大，而且，四组的OS也没有明显差异。因此，Voltage研究pCR率达到30%，最终能否转化为生存获益，需要看在放化疗后的免疫治疗是否真正激活的免疫系统，清除所有微小残留病灶，这仍需要长期的生存随访。但是，另外需要注意的是，Voltage研究队列1入组的39例患者中，有30例均为II期（T3/T4,27/3）,分期较早的患者较多，在无对照组的情况下，很难说明是否真正有生存的获益。
这项研究另一个亮点是在后续对Biomarker的转化研究分析，PD-L1阳性（1%）且肿瘤浸润淋巴细胞中CD8比例高，Treg比例低的患者更可能从免疫治疗中获益，这在理论上是合理的。在该研究中，符合这一条件的患者比例为26%（6/23），但是CR率达到%，值得后续进一步研究验证。而对于MSI-H的直肠癌患者，在本研究中仅2例，但都达到了pCR，这部分患者比例较低，在直肠约占6%，是否可参照NICHE研究，直接行PD-1新辅助治疗，避免放化疗，目前仍无研究。
此外，在今年ASCO的TPS中，另有两项类似的直肠癌新辅助治疗的II期临床研究设计（TPS；TPS），一项是在新辅助放化疗后加4个疗程Durvalumab，主要研究终点为NAR的改善；另一项研究是在新辅助放化疗后加4个疗程Avelumab，主要研究终点是pCR率。总而方之，这些都是免疫治疗在直肠癌新辅助治疗领域与放疗结合的探索和尝试，总体看是安全可行的，而且也看到了pCR率的提高，有待这些研究的最终结果进一步验证免疫治疗在直肠癌新辅助治疗中的作用。
NRG-GI研究：局部进展期直肠癌全新辅助治疗模式的II期临床研究
NRG-GI研究是美国NRG组织的一个多组随机II期模块化临床研究平台，GI-研究是今年的口头报告之一，但是结果却是令人失望的。该研究纳入局部进展期直肠癌患者，均采用TNT的治疗策略，FOLFOX方案诱导化疗4个月后再行同步放化疗，之后再行手术，将TNT默认为对照组标准治疗。首个试验组是在同步放化疗期间联合PARP抑制剂Veliparib，主要研究终点是NAR评分下降4分，但最终结果是阴性的，增加PARP抑制剂联系放疗并未能改善NAR。
第二个正在进行中的试验组队列似乎更值得期待，在放化疗的同时联合Pembrolizumab。与前面Voltage研究不同，放疗与免疫治疗的结合，同时进行更优，还是放疗结束后再加免疫治疗更胜一筹，目前尚无研究对比，但是在III期肺癌的PACIFIC研究中，在放化疗结束后加用PD-L1维持治疗，显著改善了生存预后。似乎更支持后用，GI研究在同步放化疗的时候增加PD-1单抗，是否会进一步提高放疗敏感性，是否可以在放疗释放新生抗原的同时联合PD-1激活免疫应答，有待这一组结果数据的更新报道。
晚期结直肠癌治疗领域
MSI-H晚期结直肠癌一线治疗：CheckMate生存结果更新
CheckMate-一线研究的队列是针对MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌一线采用Nivolumab3mg/kgQ2W+小剂量Ipilimumab1mg/kgQ6W治疗的单臂研究，主要研究终点是ORR。主要研究终点已达到，既往已报道其ORR达到60%。至今中位随访19.9个月，本次ASCO进一步更新了结果，从长期的随访患者，患者的临床获益是明确的，而且耐受性良好，纳入45例患者中，37例均有不同程度的肿瘤缩小，而且PFS和OS曲线出现很长的拖尾效应，表明患者的生存获益是持续的。Nivo联合小剂量Ipilimumab有望成为MSI-H的新的标准一线治疗。
MSS结直肠癌后线免疫治疗：双靶联合
CCTGCO.26研究：Durvalumab联合Tremelimumab（PD-L1联合CTLA-4）对比最佳支持治疗在转移性结直肠癌的II期临床研究：血浆检测MSS和TMB结果更新分析。
CCTGCO.26研究在ASCO-GI已公布初步结果，在多线治疗进展后已无标准治疗的患者（包括Regrofenib和TAS），采用PD-L1单抗联合CTLA-4单抗（D+T）对比最佳支持治疗，主要研究终点是OS。研究按2：1纳入例患者，仅2例为MSI-H，大多数患者均为MSS。在初步报告的研究结果表明，D+T组仅1例患者达到PR，22%的患者SD。两组PFS没有统计学差异，但OS结果是阳性的，D+T组延长了中位OS2.5个月（6.6mvs.4.1m,HR,0.72）。这是第一项证明免疫治疗双靶联合D+T在MSS转移性结直肠癌中有效的研究。但是总体生存的改善非常有限，死亡风险仅下降23%，似乎并未看到免疫治疗起效的拖尾效应。在本次ASCO大会上，专门对这一研究的Biomarker，TMB进行了分析。
对例存在血标本的患者进行TMB的检测，在这组MSS的CRC患者中，TMB平均值为20.4,TMB20的患者比例为42%。
根据20为Cutoff值分TMB高低，在D+T组OS没有明显差异，通过最小p值法，TMBcutoff值取28，结果有显著性差异，在TMB≥28的亚组，D+T组对比BSC组的OS分别为5.5月vs.3.0月，HR0.34，死亡风险下降66%，但是在TMB28亚组，两组生存无明显差异，TMB是免疫治疗的疗效预测因子。而且，在进一步分析发现，在BSC组，TMB高是不良的预后因素。既往在CheckMate研究中，有设计MSS队列，采用Nivolumab联合Ipilimumab双靶联合治疗并未看到明显的疗效，CO.26研究中，通过TMB的后续分析，发现TMB是疗效预测指标，而且，TMB高的患者占42%，这比预期要高，但这也可能是为什么D+T取得了阳性结果的原因之一，但相比于其他肿瘤的免疫治疗，这个获益仍然是非常有限的。未来的研究方向或许会依据TMB筛选合适的患者接受免疫治疗，以避免不必要的资源浪费和毒副作用，但是，TMB在不同的检测平台可能存在一定差异，另外，不同肿瘤的Cutoff值也不同，如何统一需要更多的工作。
REGONIVO：瑞戈非尼联合Nivolumab在晚期胃癌或结直肠癌的开放标签、剂量扩展1B期研究
REGONIVO(EPOC)研究是来自日本的一项1B期研究，探索抗血管生成的TKI瑞戈非尼联合Nivolumab在晚期结直肠癌和胃癌中的疗效，考虑到瑞戈非尼的耐受性问题，第一阶段为瑞戈非尼剂量爬坡阶段，从80mg开始增加到mg，随后再进入第二阶段扩展队列。主要研究终点是摸索剂量限制性毒性和最大耐受剂量及推荐剂量。次要研究终点包括ORR，DCR，PFS和OS。
纳入的结直肠癌和胃癌只有1例为MSI-H，其余均为MSS，大多是标准治疗失败，三线治疗以上的病例，在剂量爬坡阶段入组14例患者，在mg瑞戈非尼组3例均出现剂量限制性毒性，因此，最大耐受剂量和推荐剂量定为mg。扩展阶段入组36例患者，两个阶段总共入组50例，其中胃癌和结直肠癌各25例，接受80mg瑞戈非尼22例，mg组25例，但在瑞戈非尼mg剂量扩展队列中，因频发3级皮肤毒性，剂量减少到80mg。对于亚洲患者，瑞戈非尼80-mg是相对较能耐受的剂量。
PD-L1阳性（CPS1）的患者占41%。全组中位治疗持续时间6.1个月（目前仍有21例患者持续治疗中），总体客观有效率ORR为40%，瑞戈非尼80mg组的ORR为45%。在有效患者中，11例为MSS胃癌，8例为MSS结直肠癌，1例为MSI-H结直肠癌。因此，胃癌组的客观缓解率（ORR）为44%，MSS结直肠癌ORR为33%。其中有7例患者既往已接受PD-1或PD-L1治疗。中位无进展生存（PFS）为6.3个月，结直肠癌和胃癌分别为6.3个月和5.8个月。
在对1例MSS，PD-L1阳性胃癌的后续分析中发现，既往Nivolumab治疗耐药后，Treg细胞（CD45RA-FoxP3hi）增多，当瑞戈非尼联合Nivolumab治疗后，疗效达PR，同时检测到Treg的减少。后续其他Biomarker的分析仍在进行中。瑞戈非尼80mg联合Nivolumab是安全的，在MSS胃癌和结直肠癌中看到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，Treg可能作为治疗获益的临床标记物，上述结果需进一步在更大的队列中研究验证。
实际上，抗血管生成的小分子TKI联合PD-1已经在多个瘤种均取得了不错的效果，比如阿昔替尼联合Pembrolizumab在肾癌，乐伐替尼联合Pembrolizuamb在肝癌。在结直肠癌领域，REGONIVO研究不是第一个探索小分子靶向药物联合PD-1/PD-L1在MSS结直肠癌中疗效的临床研究。
2年ASCO的一项MEK抑制剂Cobimetinib联合Atezolizumab的Ib期临床研究无论是前期的临床前研究理论，还是初步的研究结果（ORR达到18%），都曾让人们寄予厚望。但随即开展的III期临床研究，IMblaze研究，Atezolizumab联合Cobimetinib对比Atezolizumab单药，对比标准三线瑞戈非尼，最终结果是令人失望的，联合治疗也未能激活免疫状态，MSS结直肠癌的免疫治疗又回到起点。罗氏另一项研究希望通过抗血管生成贝伐单抗联合免疫治疗逆转免疫治疗耐药的临床研究，随着MODUL研究Cohort2结果的公布，这一策略也被证明失败了。可能是因为贝伐单抗主要阻断VEGF，而瑞戈非尼是多靶点的小分子激酶药物，同时阻断VEGFR1，2，3；此外，其靶点还包括TIE2，与肿瘤细胞增殖相关的KIT、RET、BRAF三种原癌激酶，作用靶点更齐全，而且在动物实验发现瑞戈非尼可减少与肿瘤免疫抑制相关的TAM（肿瘤相关巨噬细胞）。
REGONIVO研究结果是非常令人惊喜的，瑞戈非尼联合Nivolumab在MSS的晚期结直肠癌患者的末线治疗中还能有33%的有效率，给末线治疗的患者提供了一个新的潜在有效的选择。但是，同时要也看到，这只是个Ib期的小样本研究，而且，虽然可能未经标记物筛选，入组的患者中41%是PD-L1的CPS评分大于1的。如何根据分子标记物选择合适的人群接受治疗，是后续研究需要去探索的。瑞戈非尼在胃癌并无适应征，但这种组合同样取得了前所未有的疗效，是否还有其他的小分子靶向药物可以有同样的疗效，比如乐伐替尼，呋喹替尼，是否同样可以联合免疫治疗起到协同增效的效果？
乐伐替尼同样可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1，2，3，而且关于乐伐替尼在结直肠癌的研究，在今年ASCO上有一项来自日本的II期研究，纳入30例所有标准治疗失败（包括贝伐单抗、EGFR单抗、TAS-）的晚期结直肠癌患者，乐伐替尼单药治疗的疾病控制率达70%，而且从瀑布图看，大部分患者肿瘤均是缩小的。乐伐替尼与PD-1的联合是否同样在胃肠道肿瘤中能起到一样的效果，值得期待。
MSS晚期结直肠癌免疫治疗联合放疗：Ipilimumab+Nivolumab联合同步放疗的II期研究
前期研究指出，放疗可通过远隔效应增加免疫治疗的反应，肿瘤细胞在接受放疗之后细胞凋亡会释放的物质可激活抗原提呈细胞，进行激活免疫应答反应，抗CTLA-4单抗可抑制Treg，增加CD8/Treg的比率，再联合PD-L1的阻断，可逆转T细胞的耗竭。放疗与免疫治疗的联合也是目前认为较有前景的组合之一。
该项研究纳入经标准治疗失败的MSS转移性结直肠癌患者，接受第1周期双抗联合的免疫治疗（NivomgQ2W*3次+Ipi1mg/kgQ6W），此后，在第2个周期双抗联合免疫治疗的时候同步联合放疗（针对单个病灶8Gy*3次照射），随后继续用双抗联合治疗直至疾病进展。主要研究终点是疾病控制率（DCR），次要研究终点包括ORR，PFS，OS，安全性。该研究纳入40例患者，ITT人群分析，10例患者达到疾病控制，DCR为25%，全组ORR为10%。因毒性中断治疗的患者有4例。在mITT人群（27例）中分析，DCR为37%，ORR为15%。有13例（32.5%）的患者由于在第一周期治疗后疾病进展或毒性或者撤回知情同意而脱落，从未接受方案的放射治疗。但接受治疗的患者中（mITT），疾病平均控制时间2.5个月，中位OS达13.3个月。病症达到控制的（CR+PR+SD）亚组患者，中位控制时间为5.2个月，中位OS为15.8个月。
放疗联合免疫治疗是逆转MSS对免疫治疗抵抗的另一个策略，美国MGH的这项研究首次探索了这种策略在MSS的转移性结直肠癌中的疗效，我们看到部分原本可能对单纯免疫治疗无效的患者，联合同步放疗后看到了肿瘤的应答退缩，而且持续应答的时间也较长，也是在MSS结直肠癌的免疫治疗的一个突破。但是，同时我们也要看到这个组合方案的毒副作用，有32.5%的患者未开始接受放疗，即32.5%的脱落率，部分是在第一周期对双抗的免疫治疗无效，肿瘤进展，另一部分是因毒副作用无法耐受退组。此外，其中有1例患者出现5级AE，因呼吸衰竭导致死亡，4级AE的发生率达17.5%。虽然看到了一定的疗效，但这很大程度上影响了这个方案在临床上的执行应用。后续如何调整剂量或方案（比如D+T）减轻毒副作用是未来的研究方向。另外，也需要对这部分起效患者的组织进行分析，是否有其他增加免疫原性的因素，比如是否TMB高，或POLE，POLD突变起了一定作用，有待更多的研究数据分析披露。接下来开展的相关研究是否应该免疫治疗和放疗同步开始，而不是在第一周期6周之后再开始，一方面可降低脱落率，提高放疗完成率，另一方面避免在放疗前出现T细胞的耗竭。
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