陈治宇，博士，副主任医师，硕士研究生导师
医院肿瘤内科
CSCO神经内分泌肿瘤专委会委员
CSCO青年专委会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员
中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌肿瘤学组委员（CSNET）
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼青委会副主任委员
上海市抗癌协会大肠癌专委会委员
上海市抗癌协会肝胆胰肿瘤综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员（CNETS）
中国医促会消化道肿瘤MDT专委会委员
中国医师协会胰腺病专委会神经内分泌肿瘤学组委员
中国医师协会外科分会MDT专委会青年委员
医院学会（CRHA）精准医学与肿瘤MDT专委会常委
年7月3-6日，由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）在西班牙巴塞罗那召开。WCGIC是该领域首屈一指的全球性会议，内容包括影响胃肠道各组成部分的恶性肿瘤以及与胃肠道肿瘤患者护理相关的各个方面，涵盖筛查、诊断及治疗管理方案的新进展。会上公布了众多探索胃肠道肿瘤新治疗方案的研究进展，包括探索不含化疗药物的多种靶向药物组合治疗BRAFVE突变晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者的BEACON研究、探索西妥昔单抗联合化疗用于RAS和BRAF野生型mCRC患者优化治疗方案的NORDIC-8研究，以及探索FOLFIRINOX+西妥昔单抗治疗初始不可切除mCRC患者可行性的ESTER研究。
BEACON研究研究背景BRAFVE突变的发生率占CRC患者的10%~15%，预后较差。二线和三线伊立替康为基础的标准化疗方案的预期中位总生存（OS）仅5.9个月，中位无进展生存期（PFS）为4个月，客观反应率（ORR）为4%。
由于EGFR在BRAF突变CRC中的反馈激活，导致细胞持续增殖，因此单独使用BRAF抑制剂疗效不佳，需要探索新的治疗方案。这种反馈也许能通过干预靶向通路中的多个节点来抑制。BEACON研究是一项随机、3臂、Ⅲ期临床研究，目的是探索BRAF抑制剂Encorafenib+西妥昔单抗联合或不联合MEK抑制剂Binimetinib与伊立替康/FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）+西妥昔单抗相比，治疗BRAFVE突变mCRC的疗效与安全性。
研究方法研究纳入接受1或2种化疗方案治疗后发生进展的BRAFVE突变mCRC患者例，ECOGPS为0或1分，先前未使用RAF/MEK/EGFR抑制剂治疗。将患者按1：1：1随机分为三组：三联治疗组接受Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗治疗、双联治疗组接受Encorafenib+西妥昔单抗治疗、对照组接受FOLFIRI+西妥昔单抗或者伊立替康+西妥昔单抗治疗。其中，Encorafenib剂量为mg/d口服、Binimetinib剂量为45mgbid口服、西妥昔单抗剂量为周标准剂量。研究的主要终点为三联治疗组vs.对照组的OS、ORR，次要终点为双联组vs.对照组的OS以及ORR、PFS、安全性。所有患者平均OS随访时间为7.8个月。
研究结果主要终点结果显示，与对照组相比，三联治疗组患者的OS显著更优（9.0个月vs.5.4个月，P0.）。这一优势在不同的EGOGPS、既往用药、年龄、性别、肿瘤部位等各亚组分析中依然显著。
次要终点结果显示，与对照组相比，双联治疗组患者的OS也显著更优（8.4个月vs.5.4个月，P=0.）。至于三联治疗组vs.双联治疗组，该研究效力尚不足以做出差异的统计学显著性意义。
首批例患者ORR数据显示，三联治疗组和双联治疗组的ORR均显著优于对照组（26%vs.20%vs.2%）。且在患者一线用药时，就选择三联治疗ORR获益更加显著（34%vs.22%vs.2%）。
PFS方面的数据显示，与对照组相比，无论是三联还是双联治疗，其PFS数据均显著更优（均P0.），分别是4.3个月vs.1.5个月、4.2个月vs.1.5个月。
整体安全性方面的数据如下：
研究结论与当前标准治疗相比，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗的三联治疗和Encorafenib+西妥昔单抗的双联治疗显著改善BRAFVE突变mCRC患者的OS和ORR，且大部分患者可耐受。三联较二联治疗方案疗效更好，不良反应有所增加，但临床可控。
NORDIC-8研究研究背景一线FOLFIRI中加用西妥昔单抗可改善RAS和BRAF野生型mCRC的预后。三药化疗进一步提高了疗效，但代价是毒性增加。交替使用FOLFIRI和FOLFOX，是否在维持三药化疗疗效的同时，具有较低毒性？多中心、开放标签、随机试验Nordic-8研究探索了这一方案的可行性。
研究方法该研究纳入RAS和BRAF野生型、不可切除、初治、PS0-1、疾病可测量（RECIST）的mCRC患者例。分别给予患者西妥昔单抗（mg/m2静注每两周一次）联合FOLFIRI（伊立替康mg/m2静注+亚叶酸mg/m2静注+第一天5-FUmg/m2大剂量推注后，继续2mg/m小时静注，每2周一次）治疗，或西妥昔单抗联合FOLFIRI（2个周期）后交替使用FOLFOX（奥沙利铂85mg/m2静注2个周期）直至疾病进展。主要终点是反应率（RR），目标是将RR从60%提高到75%。所有分析基于意向治疗人群分析。
研究结果患者中位治疗持续时间为6.2个月。整体RR没有显著增加（68%vs.78%，P=0.17）；中位PFS分别为11.9个月和11.8个月（P=0.60）；中位OS分别是40.6和39.1个月（P=0.82）。安全性方面，除神经病变外，其他不良反应无显著差异。
研究结论每2周一次西妥昔单抗联合FOLFIRI或交替联合FOLFIRI/FOLFOX方案耐受性良好，均有获益。然而，研究未达到主要终点，临床仍推荐西妥昔单抗联合FOLFIRI用于RAS和BRAF野生型mCRC患者。
ESTER研究研究背景西妥昔单抗与化疗联合被认为是RAS野生型mCRC患者的一线治疗选择。Ⅱ期临床研究中，三药化疗联合西妥昔单抗表现出可靠的疗效但同时也伴随不良反应的增加。本项研究作为一项回顾性研究，目的是评估RAS野生型mCRC患者一线接受FOLFIRINOX+西妥昔单抗治疗的结局。
研究方法研究资料来自5个临床试验、数据库和患者医疗档案。研究纳入所有一线接受FOLFIRINOX+西妥昔单抗治疗的RAS野生型mCRC患者。研究的主要终点为PFS。次要终点为基于BRAF状态和肿瘤原发部位的9个月的PFS率、ORR、OS以及安全性。
研究结果研究共纳入70例患者，中位化疗周期为12个周期。最常见的严重不良反应是腹泻（31.4%）、中性粒细胞减少（21.4%）和发热性中性粒细胞减少（2.9%）。随访49.2个月后，中位PFS和OS分别是13.3个月和48.5个月。1年PFS率和OS率分别是56.2%和92.8%。
亚组分析显示，BRAF野生型和突变患者的中位PFS分别为13.3个月和6个月；BRAF野生型和突变患者的中位OS分别为50.1个月和21.2个月。整体人群ORR为85.7%，BRAF野生和突变患者的ORR分别为87.7%和60%。68例初始不可切肝转移的患者中，39例接受了手术治疗，其中31例实现R0切除。可切除和不可切除的患者中位OS分别是55.1个月和30.7个月，差异显著。
研究结论FOLFIRINOX+西妥昔单抗治疗初始不可切除的mCRC患者可行。未来需要更多研究进一步确定该治疗方案的疗效，特别是对于BRAF突变患者。
小结
BRAFVE突变mCRC患者往往具有较差预后，BEACON研究证实多种靶向药物治疗该类患者可行且获益显著，为该患者的生存改善带来新的希望。同时，研究首次证明不含化疗的靶向治疗方案对生物标志物诊断明确的mCRC患者的的生存益处，提供了新的治疗标准。Nordic-8研究中，西妥昔单抗联合化疗新方案的探索未能达到终点，因此相对而言仍推荐西妥昔单抗联合FOLFIRI用于RAS和BRAF野生型mCRC患者。最后一项ESTER研究明确了三药化疗联合西妥昔单抗治疗RAS野生型mCRC患者的可行性，为这部分患者提供了更多的手术机会。以上研究进展只是阶段性“胜利”，未来，我们还需再接再厉，为mCRC患者的生存改善探索更多可能。预览时标签不可点