辅助复发的转移性结直肠癌药物治疗评价

本期专家：医院腹部肿瘤内科应杰儿副主任

肿瘤资讯：应主任能否请您跟大家分享下，对不能手术的晚期肠癌患者在化疗药物选择时，您会考虑哪些因素呢？

应杰儿主任：对于不能手术的转移性结直肠癌患者，目前我们临床上能使用的药物，从细胞毒药物方面来说，有三大类：氟脲类药物、奥沙利铂和伊立替康。靶向药物有西妥昔单抗和贝伐单抗。临床中患者使用时，考量的因素比较多，如：考虑该患者后续是否会有手术切除机会，肿瘤基因状态、肿瘤负荷、瘤潜在生物学行为、年龄、一般状态、有无疾病合并症、既往辅助化疗药物的使用、患者对药物不良反应要求，以及经济水平均会影响患者具体方案的选择。手术切除机会对患者非常重要。潜在可手术切除的患者通过高效的化疗方案后，肿瘤明显缩小机会增加，手术机会相应增加。从这个角度来说，目前对于潜在可手术切除的患者更推荐是双药的化疗联合靶向治疗，三药化疗或者再加上贝伐珠单抗是备选方案。

应杰儿主任：根据目前一些循证医学的依据，靶向药物西妥昔单抗和贝伐单抗，从有效率方面来说，对于RAS野生型患者，含西妥昔单抗的方案有效率会更高些。因此目前对于RAS野生型、潜在可手术切除患者，FOLFIRI或FOLFOX方案联合西妥昔单抗则是更好的选择。对于RAS突变型患者，推荐双药化疗联合贝伐珠单抗；基于有效率考虑，对于潜在可手术的患者，三药化疗或者再加贝伐单抗，也是备选方案之一。对于不可手术切除、转移性结直肠癌患者，患者的肿瘤负荷，潜在生物学行为，患者既往有无接受过辅助化疗，辅助化疗方案药物的选择，辅助化疗结束后至复发期间患者的年龄，一般状态，合并症，对生活质量的要求，对药物毒性反应的要求，以及经济水平等因素都会影响到具体方案的选择。

应杰儿主任：对于转移灶不可手术切除的患者，需综合考虑肿瘤、患者及药物三方面的因素，来制定具体方案。在考虑因素中，既往辅助化疗的方案，辅助化疗使用的药物，以及辅助化疗结束后至复发期间，对后续一线治疗方案的选择非常重要。在年的抗癌药物杂志发表了一篇小样本的回顾性分析。该文章发现在接受含铂方案辅助化疗后，一线选择FOLFIRI方案的有效率明显高于FOLFOX方案患者，有效率为36%比17%。此外年ASCO中一篇报道发现，既往辅助化疗中接受奥沙利铂联合氟脲类药物患者，一线再使用奥沙利铂后，累积性神经毒性会比较明显，限制奥沙利铂的应用，同时也会影响方案的疗效。所以临床上对于既往接受过含铂方案且一年内进展的患者，临床实践及指南均推荐此类患者应更改化疗方案在一线治疗中的应用，可改用FOLFIRI方案。

肿瘤资讯：NCCN指南中对辅助复发的患者的治疗推荐中强调了短期复发患者应选用伊立替康治疗，您对这个药物如何看待？

应杰儿主任：伊立替康在转移性结直肠癌一线二线治疗中，均非常有效。目前数据显示，在与靶向药物联合中，不论是联合西妥昔单抗，还是联合贝伐珠单抗均有效。现在我就跟大家分享一个，临床上治疗时间比较长，比较成功的案例。此例患者于年6月诊断为结肠癌，随后做了一个根治性手术。术后病理是IIIB期结肠癌，后续接受FOLFOX辅助化疗方案12个周期。末次辅助化疗时间为年12月。在年6月，即辅助化疗结束后20个月时，发现肝脏处有多发性转移灶。当时患者进一步查了pet-ct，肝脏磁共振，发现转移灶主要局限于肝脏。K-ras的检测为第2外显子12、13密码子野生型。当时也对该例患者进行了多学科讨论，考虑肝转移灶潜在可手术切除，建议通过有效率高的方案，争取转换成可手术切除。CRYSTAL研究显示FOLFIRI加西妥昔单抗，在K-ras野生型患者中的有效率可达62%，且在仅有肝转移的患者中，有效率可达70%。因此对该例患者制定的化疗方案为FOLFIRI加西妥昔单抗。3周期治疗后，肿瘤明显退缩（PR）。多学科评估可手术切除。但该例患者考虑各种原因后，拒绝了手术。因此在5个周期结束后，对3个转移瘤射频处理。在射频治疗后，继续FOLFIRI加西妥昔单抗6个周期，因此总化疗时间为11个周期。患者于年3月停药，在年6月再次复查时，发现原来肝脏处病灶又出现第二次进展。后又对该例患者做了2次肝动脉插管化疗，及肝脏病灶完整手术切除。术后该例病人未继续化疗。后在年9月复查时，发现右肝出现一个新发5公分病灶。对肝转移灶进行ras基因的检测，为全ras野生型。多学科讨论认为可手术切除，但建议先行全身治疗。考虑到该例患者在前期FOLFIRI加西妥昔单抗治疗中显示非常好效果，所以我们又再给予该例患者FOLFIRI加西妥昔单抗。3个周期后肝脏评估显示，5公分病灶已经缩小至2.5公分。目前建议该例患者继续完成3个周期的FOLFIRI加西妥昔单抗后手术切除。

肿瘤资讯：非常感谢应主任的分享，通过应主任的分享我们都知道伊立替康在转移性结肠癌当中，是非常有效的，在临床的治疗过程中伊立替康有没有一些副作用和耐药性？

应杰儿主任：所有化疗药物都会有一些不良反应，伊立替康也不例外。伊立替康刚被引入中国临床时，大家还非常顾虑。因为国外一些数据显示，在使用伊立替康后，骨髓抑制与腹泻发生率比较高。国外一些报道显示，在FOLFIRI治疗后，3到4级不良反应发生率可达到40%至50%。但在临床使用后发现不良反应没有国外报道中明显。伊立替康主要的不良反应是中性粒细胞减少和腹泻，但在临床上基本可控。最近几年发现UGT1A1，尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶*28位点基因多态性，与伊立替康副反应存在相关性。野生的纯合子，TA6/6型患者副反应相对比较低。如果是杂合的突变型，TA6/7型或突变的纯合子TA7/7型的患者，其不良反应会比较高。而基因多态性的分析发现，亚洲患者中6/7,7/7型的比例比欧美人群低，所以这也是一个非常重要的原因，来解释国内患者伊在使用立替康后，不良反应并未有国外数据那么高。对于不良反应的处理，骨髓抑制中性粒细胞减少比较好处理，可进行定期监测，并及时给予G-csf支持。关于伊立替康导致的腹泻有两种，一种是急性胆碱能综合症，另一种是迟发性腹泻。急性胆碱能综合症在临床中的发生率为9%左右，表现为腹痛、腹泻、出汗多、口水多，但在阿托品处理后可得到很快缓解。对于初次使用伊立替康后出现急性胆碱能综合症的患者，当我们再次使用伊立替康时，急性胆碱能综合症是可以预防的。迟发性腹泻临床的发生率为20%左右，中位的出现时间在伊立替康使用后平均5天左右发生。对于迟发性腹泻，可使用易蒙停处理。对于伊立替康的不良反应，临床上在及时观察与处理后，还是可控的。