最近院长的朋友小左，又病了。
据说在某个夜晚，感受了下冬日的晚风后，她就开始了上吐下泻，有了肠胃炎的症状。而在此之前，她既没有感冒，也没有吃坏过肚子。
那小左为什么会拉肚子呢？
我们都知道，当我们吃了不干净的食物或者是喝了不干净的水，就可能会引发肠胃炎。这是因为这些水和食物里面有轮状病毒、弯曲杆菌或者是寄生虫，这些病原体在进入肠胃感染人体后，我们就会有腹泻、呕吐、腹痛等症状。
严重的还有可能发烧、头疼、带血水泻，需要及时就医，而一些轻度肠胃不适并不用吃药，也许就能够痊愈。
但最新的研究告诉我们，事实并非如此。
正是这些几乎不需要治疗就能好起来、很容易被忽视的轻微感染也有可能在某一天突然反扑，变成更加凶猛、不可自愈的慢性炎症，甚至是危及生命。
1.
从普通肠胃不适到结肠炎
这项研究是由加利福尼亚大学圣塔芭芭拉分校的研究人员历时8年完成的了，发表在年12月22日的《Science》上。
为此，研究人员通过持续使用低剂量的鼠伤寒沙门氏菌感染健康小鼠，建立了一个能够模拟人类被轻微食物中毒/感染的模型。这是一种在人类食源性疾病中也广泛存在的细菌病原体。
比如说，我们常常听到的「不要吃生鸡蛋」的告诫，就是因为这种细菌的存在。
革兰氏染色后在显微镜下放大倍的鼠伤寒沙门氏菌(ATCC)那感染了这种细菌会有怎样的症状呢？一般来说，被感染者会在12-72小时内就会出现腹泻、发烧、呕吐和腹痛等症状，并持续4-7天。有的人会因为严重腹泻而脱水需要送医，但大多数被感染的患者都能够自行痊愈。而此次试验中，感染小鼠的沙门氏菌的剂量更是被控制到极低的量，以至于在前几次的感染后，小鼠都没有表现出明显的感染后症状，并且每一次这些细菌都成功的被免疫系统消灭了。听起来似乎并不严重，对不对？就跟我们平时偶尔吃坏了肚子一样，都不用吃药的，用不了一两天就会好起来。?经常性食物中毒会诱发促炎酶（绿色），破坏人体正常肠道细菌的解毒能力但结果并不是这样。在几个月后的第四次感染时，小鼠身体的炎症反应明显的加重了，并且第一次出现了结肠炎。当感染停止后，小鼠的病症再也没有发生改善。这说明，小鼠身上出现了不可逆的肠胃损伤。这一结果，大大地出乎了过去我们对肠胃炎的认知。换句话说，很多我们根本不在意的肠胃不适，也许会导致渐进地、不可逆地肠胃损伤。2.
不可逆地损伤是怎么来的？
这跟肠道中的碱性磷酸酶（IAP）有关。这是一种由肠道内层细胞产生的一种特殊酶类，对于维持肠道健康有十分重要的作用。它有哪些作用呢？比如说，它能够通过阻断三磷酸腺苷（ATP）的活动来促进肠道有益菌群的生长，从而调节肠道的炎症反应。IAP能够通过促进肠腔中的磷酸化的核苷酸（ATP）的去磷酸化又如，它还能够去除肠道中各种驻留细菌产生的促炎脂多糖中的磷酸盐，将有毒的促炎脂多糖变成无毒的，也就是所谓的肠道解毒。近年来的研究还发现，肠道碱性磷酸酶还能够调节胃肠道脂质转运，从而有益于代谢综合征（如糖尿病、三高）的治疗。总之，在维持肠道健康方面，肠道碱性磷酸酶可以说是一个了不起的「全能型酶才」了。IAP通过促炎脂多糖去磷酸化来实现导致促炎脂多糖的解毒，从而阻止免疫细胞的下游活化和随后的炎症反应再回到前面的试验，当小鼠感染鼠伤寒沙门氏菌后，就会诱导内源性神经氨酸酶活性发生改变，使得肠道碱性磷酸酶的老化过程被加速了，从而表现出肠道碱性磷酸酶缺陷，同时，TLR4配体脂多糖磷酸还在不断累积，从而打破了碱性磷酸酶对肠道保护。换句话说，原本由碱性磷酸酶主导的肠道解毒过程不能进行了，而促炎性细胞因子却被不断的被激活。最终，肠道在一次次感染后，再也无法恢复了。反复感染沙门氏菌会扰乱人体对结肠中细菌的毒性进行分解的正常保护机制其实，近年来已经有很多研究证实，坏死性小肠结肠炎（NEC）发病早期的一个重要表现就是革兰氏阴性细菌的丰度增加，从而导致TLR4的过度活化，使得肠道碱性磷酸酶的表达和活性大大降低。坏死性小肠结肠炎发病前有明显的微生物的改变与致病细菌的数量增加，碱性磷酸酶的表达和活性也会显著降低3.
肠道已经损伤了怎么办？
既然最终的肠道损伤是不可逆的，那是不是就没治了呢？前半句是对的，后半句就未必了。既然我们已经知道了肠胃为什么会在一次次轻微感染中被损伤，那么对症治疗，理论上就应该行得通的。所以，研究人员在后续试验中，尝试了使用IAP或抗病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦向小鼠给药，结果，小鼠体内的碱性磷酸酶就能够维持在一定丰度，功能也不会受到影响。这意味着，这或许将成为未来肠胃疾病治疗的一个新方向。不过，这并不是说，你就可以放任自己了。与其等到损伤已成再来治疗，不如还是从现在起就好好爱护自己身体吧。尤其是，随着近些年来西化的饮食习惯和生活方式的普及，使得胃肠疾病的发病率一直在上升。慢性地高脂饮食会在不知不觉中，逐渐改变我们的肠道微生物群组成，更多的微生物得以进入到乳糜微粒中的碱性磷酸酶内，影响到肠粘膜的完整性。久而久之，当越来越多的病原体从肠腔粘膜进入血液中，我们的健康就真的再也回不来了。参考资料[1]WonHoYang,DouglasM.Heithoff,PeterV.Aziz,MarkusSperandio,VictorNizet,MichaelJ.Mahan,JameyD.Marth.Recurrentinfectionprogressivelydisableshostprotectionagainstintestinalinflammation.Science22Dec.DOI:10./science.aao
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