结直肠癌
新型生物标志物
结直肠癌（CRC）总体情况
结直肠癌（CRC）是常见的恶性肿瘤之一，其发病率居我国恶性肿瘤第3位、死亡率居第5位，且随着人们饮食结构的改变，其发病率逐年上升。尽管最近在外科和多模式疗法方面取得了进展，但晚期CRC患者的总体生存率仍然很低。目前，结直肠癌的主要治疗方法为外科手术治疗、辅助放化疗，若能早期诊断可能会得到更高的治愈率，同时若术后能有效监测则可以明确肿瘤的进展并及时得到相应的治疗。因此，寻找更加经济、有效的诊断及预后评估指标尤其关键。
在这里，我们提供了一个较新的诊断，预后和预测性CRC的生物标志物的概述。这些标志物可能比传统的生物标志物更具临床应用价值和更大的患者可接受性，希望为进一步规范中国结直肠癌患者的分子标志物检测，为临床治疗提供可靠的依据。
表1.诊断性生物标志物
标志物
解释说明
细胞角蛋白(CKs)
存在于上皮细胞胞浆内细胞骨架中的角蛋白，为了区分转移性结直肠癌与其他肿瘤，可以对组织进行CK7和CK20染色。CRC标本通常表现为CK20阳性，CK7阴性。CK20选择性地存在于结肠粘膜的正常腺体细胞和Merkel细胞中。相反，在结肠粘膜中没有检测到CK7。CK7在膀胱和女性生殖道上皮、间皮和正常肺组织中均有表达。CK染色模式是鉴别原发性未知转移性腺癌最有用的方法之一。检测CK7-/CK20+模式是诊断转移性CRC的典型方法。报告中65%到95%的CRC病例显示CK7–/CK20+模式。尾型同源框转录因子2(CDX2)
CDX2表达对CRC诊断的敏感性和特异性均大于90%，但是CDX2不能单独鉴别胃肠道腺癌（其他腺癌如胃腺癌中也有表达，33%-70%），特别是在有CK7+/CK20+或CK7-/CK20-特征的患者中，CDX2作为CK染色的辅助手段非常有用。特异AT序列结合蛋白2（SATB2）
SATB2在下消化道上皮（包括阑尾、结肠和直肠）中高表达。SATB2作为单一标志物在87.8%结直肠癌中呈阳性表达，其他卵巢癌和肺癌SATB2表达很少（7%）。SATB2在95%的转移性结直肠癌中呈阳性表达，可作为鉴别转移性结直肠癌和原发性卵巢癌的特异性标志物。钙粘附蛋白(CDH17)
CDH17在原发性和转移性结直肠癌中的表达率分别为96%和%。CDH17也在其他胃肠道肿瘤如胃癌、胰腺癌和胆管癌中表达，但很少在胃肠道外发现。尽管CDH17是由CDX2转录调控的，但一些研究表明，CDH17比CDX2对CRC的鉴别更为敏感和特异。端粒酶
端粒酶是一种核糖核蛋白，通过在端粒上添加TTAGGG重复序列来维持端粒。肿瘤细胞通过上调端粒酶绕过DNA损伤诱导的抑制性信号通路。经TBT检测，端粒酶对CRC的敏感性为95%，特异性为95%。GPA33(A33)
A33在胃、小肠、结肠和直肠上皮细胞中表达。它在95%以上的人结直肠癌中表达。同时，一项比较A33和CDX2的免疫组织学研究显示，A33作为大肠癌的免疫标志物，其敏感性与CDX2相似，但特异性高于CDX2。CRC，结直肠癌；TBT，端粒酶生物传感器技术。
表2.预后生物标志物
标志物
解释说明
BRAF
包括丝裂原活化蛋白激酶途径，它与细胞分化、迁移、血管生成和增殖有关。BRAF突变与PFS和OS较差有关。建议分析其预后作用。MSI
MSI高的肿瘤比MSI低的肿瘤预后好。MSI-CRC患者比MSS-CRC患者显示更长的OS和DFS。CIMP
CIMP的预后作用尚不清楚。然而，大多数研究报道CIMP+/CIMP-高的CRC患者的预后比CIMP-/CIMP-高的CRC患者差。APC
APC与FAP和大多数散发性CRC相关。APC突变可导致许多癌基因的转录不受调控，据报道APC突变和miR-21高的患者OS较短。p53
一些研究报告其与较低的DFS、RFS和OS发生率相关，但其他研究报告没有证据表明其与预后有关。SMAD4
SMAD4介导TGF-β超家族信号通路，在人类癌症中经常改变。SMAD4的丢失与DFS和OS不良有关。PFS，无进展生存期；OS，总生存；MSI，微卫星不稳定性；CRC，结直肠癌；DFS，无病生存期；MSS，微卫星稳定期；CIMP，CpG岛甲基化表型；FAP，家族性腺瘤性息肉病；RFS，无复发生存期；TGF-β，转化生长因子-β。
表3.预测性生物标志物
标志物
解释说明
KRAS,NRAS
KRAS原癌基因编码一种GTPase蛋白（KRAS），该蛋白在包括EGFR途径在内的许多分子途径中都起着至关重要的作用。仅野生型RAS肿瘤显示抗EGFR抗体疗法的临床益处。KRAS突变可作为EGFR抑制剂应答的阴性预测因子。BRAF
据报道，目前还没有足够的证据表明BRAF突变可以作为抗EGFR抗体治疗的预测指标。PIK3CA
PIK3CA突变的CRC患者比PIK3CA野生型CRC患者具有更长的肿瘤特异性生存率和OS率。EGFR,表皮生长因子受体；PFS，无进展生存期；OS，总生存；CRC,结直肠癌.
对应基因科技抗体信息表
抗体/探针/基因检测
克隆号
货号
p53
DO-7
GM
p53
BP-53-12
GT
MLH1
GM
GT
MLH2
RED2
GT
MLH6
EP49
GT
PMS2
EP51
GT
SATB2
EP
GT
CDX2
EP25
GT
CK7
OV-TL12/30
GM
CK20
KS20.8
GT
CDH17
JG
GT
KRAS,NRAS
基因检测服务
-
BRAF
基因检测服务
-
PIK3CA
基因检测服务
-
参考文献
Hyung-HoonOh,Young-EunJoo."Novelbiomarkersforthediagnosisandprognosisofcolorectalcancer."Intestinalresearch().
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