含伊立替康或奥沙利铂的联合化疗方案
联合奥沙利铂或伊立替康的二线治疗已被证实优于最佳支持治疗和5-Fu单药治疗。转移性结直肠癌二线治疗中细胞毒性药物的选择，取决于既往一线治疗中选用的化疗方案
GERCOR研究探讨了一线FOLFIRI，后二线FOLFOX对比一线FOLFOX，后二线FOLFIRI两种序贯化疗的疗效，结果显示：两组间OS无显著性差异。而且一线先使用奥沙利铂或伊立替康，患者中位OS均超过20个月。
所以一线使用含奥沙利铂方案，二线使用含伊立替康方案；反义亦然。
XELOX方案
多项研究证实奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）方案与FOLFOX方案具有相近的疗效和安全性
一项随机非劣效研究在含伊立替康的方案失败的患者中比较了XELOX和FOLFOX方案的疗效，结果发现XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX，且XELOX方案的3-4级不良事件的总发生率更低
对于含伊立替康方案一线治疗失败的患者，XELOX可作为FOLFOX方案的替代方案
XELIRI方案
针对西方人群的两项随机对照试验，BICC-C试验和EORTC试验，显示伊立替康联合卡培他滨（XELIRI）方案的较大毒性，尤其是胃肠道毒性，以及由此导致的疗效下降。因此XELIRI方案未被欧美各大结直肠癌指南纳入标准治疗方法
近期，一项大型随机对照非劣效设计的III期临床研究-AXEPT研究，探讨了剂量调整的XELIRI（mXELIRI)方案：伊立替康mg/m2d1，静滴，卡培他滨mg/m2d1-d14口服，每日两次，q21d；联合或不联合贝伐珠单抗7.5mg/kg静滴d1。结果显示，针对亚洲人群，改良的XELIRI方案的疗效与国际标准的FOLFIRI方案相当，且耐受性更好，应用更为方便，在保证治疗效果的同时也使患者的生活质量得到了提高。
在近期公布的AXEPT研究UGT1A1多态性亚组分析报告中，mXELIRI组与FOLFIRI组在UGT1A1多态性不同亚组的疗效和安全性的结果与主分析结果一致
雷替曲塞
雷替曲塞是一种胸苷酸合成酶抑制剂，其单药或联合奥沙利铂治疗的疗效已经在转移性结直肠癌治疗中得到了证实
中国一项III期随机对照研究对比了雷替曲塞联合奥沙利铂与FOLFOX方案作为转移性结直肠癌患者一线或二线治疗的疗效和安全性。与FOLFOX方案相比，雷替曲塞联合奥沙利铂显示出更高的缓解率29.1%vs17.0%,p=0.,PFS也有显著性提高中位PFS8.7个月vs7.2个月，HR=0.65。在二线治疗患者亚组中仍可观察到缓解率的改善，但该研究未报告二线治疗患者的长期生存结果。两方案的3-4级不良事件发生率相当，雷替曲塞联合奥沙利铂组的3-4级中性粒细胞减少症的发生率较高20.5%vs4.9%，p=0.
系统性回顾显示，氟尿嘧啶类药物（5-Fu或卡培他滨）相关的心脏毒性的发生率介于0.5%-19%之间，而在雷替曲塞治疗相关的文献中未发现此类病例。因此对于已发生氟尿嘧啶相关的心脏毒性或心血管事件危险因素的患者，雷替曲塞可作为5-Fu或卡培他滨的替代药物
贝伐珠单抗
既往未接受过贝伐珠单抗治疗的患者，二线治疗可联合贝伐珠单抗
III期E3研究，既往伊立替康及氟尿嘧啶治疗失败的例转移性结直肠癌患者，被随机分配到3个治疗组：FOLFOX联合贝伐珠单抗，FOLFOX，以及单纯贝伐珠单抗。OS分别为12.9个月vs10.8个月vs10.2个月，PFS分别为7.3个月vs4.7个月vs2.7个月，总体缓解率分别为22.7%vs8.6%vs3.3%
一线含贝伐珠单抗方案进展后跨线使用贝伐珠单抗治疗仍可以获益
随机对照III期ML研究以及BEBYP研究，都证实了二线跨线使用贝伐珠单抗联合化疗的有效性和安全性。ML研究：中位OS改善为11.2个月vs9.8个月
此外来自中、日、韩国的几项II期临床研究也证实了一线含贝伐珠单抗方案进展后二线跨线使用贝伐珠单抗治疗的疗效和安全线
西妥昔单抗
既往未接受过西妥昔单抗治疗
III期随机对照EPIC研究旨在探讨西妥昔单抗联合伊立替康能否改善既往接受奥沙利铂+5-Fu治疗失败的转移性结直肠癌患者的OS。研究显示西妥昔单抗联合伊立替康对比单纯伊立替康可以改善PFS，4.0个月vs2.6个月。OS没有明显改善，10.7个月vs10.0个月。RAS野生型亚组分析中，西妥昔单抗联合伊立替康PFS明显改善5.4个月vs2.6个月，OS仍然没有改善12.3个月vs12.0个月。OS没有达到显著性差异的可能是由于47.3%的单纯伊立替康组的患者最终接受了西妥昔单抗的治疗
既往接受过西妥昔单抗联合化疗治疗，跨线治疗
目前西妥昔单抗二线跨线治疗数据不足，因此尚未能确定该治疗策略的有效性
两项关于转移性结直肠癌一线治疗的大型随机III期研究（FIRE-3、CALGB)亚组分析显示：西妥昔单抗对于原发肿瘤位于右半结肠的转移性结直肠癌患者带来的生存获益非常有效。此外，还有证据表明，右半转移性结直肠癌患者在末线治疗中未能从西妥昔单抗治疗中获益。然而，由于上述研究结果均来自非预设的亚组分析，且右半转移性结直肠癌患者亚组的样本量相对较少，目前尚不能全盘否定西妥昔单抗在RAS野生型右半转移性结直肠癌患者中的应用
因此，对于RAS野生型转移性结直肠癌患者，无论原发肿瘤是否位于右半结肠，如果既往未接受西妥昔单抗治疗，都应将其作为二线治疗药物的选择之一
含贝伐珠单抗一线治疗进展后，跨线使用贝伐珠单抗与使用西妥昔单抗的疗效对比
随机对照II期PRODIGE18研究探讨了既往接受贝伐珠单抗+5-Fu+伊立替康或奥沙利铂治疗失败的KRAS野生型转移性结直肠癌患者中，二线跨线使用贝伐珠单抗联合化疗与西妥昔单抗联合化疗的疗效
4个月PFS贝伐珠单抗组80.3%vs西妥昔单抗组66.7%。中位PFS贝伐珠单抗组7.1个月vs西妥昔单抗组5.6个月，中位OS贝伐珠单抗组15.8个月vs西妥昔单抗组10.4个月。在RAS/BRAF野生型亚组中叶观察到类似的结果
III期随机对照COMETS研究显示，在一线FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗失败的KRAS野生型肿瘤患者中，先给予二线伊立替康联合西妥昔单抗，然后再给予FOLFOX治疗，与相反的顺序相比，OS有劣效趋势中位OS12.3个月vs18.6个月
以上研究提示，对于一线接受化疗联合贝伐珠单抗治疗失败的RAS野生型转移性结直肠癌患者，二线使用西妥昔单抗治疗的疗效可能会减弱，而二线继续跨线使用贝伐珠单抗的疗效可能优于西妥昔单抗治疗。但仍需大型随机对照III期临床研究提供进一步确定性循证医学证据
维罗非尼
5%-9%转移性结直肠癌患者中存在BRAF基因的特定突变，主要是BRAFVE突变。多项研究提示BRAFVE突变与患者不良预后相关。
既往一线及后续治疗的证据均显示，RAS野生型/BRAF突变型转移性结直肠癌不太可能从西妥昔单抗治疗中获益
随机II期SWOG研究对比了伊立替康+西妥昔单抗，联合或不联合维罗非尼治疗在RAS野生型/BRAFVE突变型转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。纳入患者既往至少一线治疗失败且既往未接受过抗EGFR药物治疗，但允许使用过伊立替康
该研究显示伊立替康联合西妥昔单抗+维罗非尼可显著PFS4.4个月vs2.0个月，缓解率16%vs4%,疾病控制率67%vs22%。维罗非尼组3-4级不良事件发生率较高，中性粒细胞减少28%vs7%,贫血13%vs0%
免疫治疗：帕姆单抗、纳武单抗
存在微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR)的转移性结直肠癌比例介于3.5%-6.5%之间
一项II期临床研究评估了帕姆单抗治疗dMMR转移性结直肠癌、错配修复基因正常（pMMR)转移性结直肠癌和dMMR非结直肠癌的初步疗效和安全性。所有转移性结直肠癌患者均为既往反复治疗失败的患者。结果显示dMMR转移性结直肠癌患者客观缓解率40%（4/10），而pMMR肿瘤患者为0%（0/18）。dMMR患者中位PFS和中位OS未达到，而pMMR转移性结直肠癌患者的中位PFS为2.2个月，中位OS为5.0个月
II期CheckMate研究是一项非随机独照试验，旨在探讨纳武单抗联合或不联合伊匹单抗（抗CTLA-4单克隆抗体）对dMMR转移性结直肠癌患者的疗效。纳入的患者既往至少一线治疗失败。客观缓解率纳武单抗组31%（23/74），纳武单抗联合伊匹单抗55%（65/）。1年PFS纳武单抗组50%，纳武单抗联合伊匹单抗71%。1年OS纳武单抗组73%，纳武单抗联合伊匹单抗85%
一线含FOLFOXIRI方案失败的患者的二线治疗策略
CO.17研究证实了西妥昔单抗单药治疗在标准化疗失败的KRAS野生型转移性结直肠癌患者中的疗效
BOND研究显示，在既往伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者中，伊立替康联合西妥昔单抗组的ORR和PFS均显著优于西妥昔单抗单药组，但该研究没有发布基于RAS\BRAF状态的亚组分析数据
MABEL研究进一步验证了使用西妥昔单抗逆转伊立替康耐药的治疗策略的有效性
瑞戈非尼
III期随机对照CORRECT研究，例接受标准治疗失败的患者被随机分为安慰剂组或瑞戈非尼组。结果显示瑞戈非尼可以显著延长PFS及OS。瑞戈非尼组中有例患者（54%）发生3/4级不良反应
III期随机对照CONCUR研究进一步证实了瑞戈非尼在标准治疗失败的亚洲转移性结直肠癌人群中的疗效和安全性
II期随机对照REVERCE研究，在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的KRAS野生型转移性结直肠癌患者中，进一步比较了先给予瑞戈非尼，再给予西妥昔单抗±伊立替康（R-C组）和相反的序贯治疗次序（C-R组）的疗效。结果显示先给予瑞戈非尼，再给予西妥昔单抗±伊立替康（R-C组）患者的OS显著延长，中位OS17.4个月vs11.6个月，HR=0.61
呋喹替尼
III期随机对照FRESCO研究证实，呋喹替尼单药治疗可显著延长标准治疗失败的转移性结直肠癌患者的OS和PFS。此外无论患者既往是否接受了抗VEGF或抗EGFR靶向治疗，呋喹替尼均可以带来PFS和OS的获益。3/4级不良事件，呋喹替尼组61.2%，安慰剂组19.7%
因此，对于一线FOLFOXIRI±贝伐珠单抗治疗失败的转移性结直肠癌患者，瑞可菲尼或呋喹替尼单药治疗是可选的治疗方案
对于RAS野生型的患者，可以考虑使用西妥昔单抗±伊立替康治疗
若一线接受了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗，则先使用瑞戈非尼后使用西妥昔单抗±伊立替康治疗，可能优于相反的序贯治疗次序
总结
mXRLIRI方案是转移性结直肠癌二线治疗的重大突破，考虑到既往的研究提示卡培他滨联合西妥昔单抗会导致毒性增加和重叠，且治疗效果不佳，所以我们不推荐mXRLIRI+西妥昔单抗作为备选的二线治疗方案
二线贝伐珠单抗联合化疗显示出显著的OS获益，而二线治疗中西妥昔单抗联合化疗在RAS野生型转移性结直肠癌患者中可显著改善PFS，但OS没有改善
我们看到了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用药次序优化的初步证据，但有待进一步验证
中国转移性结直肠爱患者二线治疗的可选方案的专家共识见下表
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