儿童嗜酸细胞性胃肠炎
芦军萍(医院)黄瑛
中华实用儿科临床杂志,,31(07):-.DOI:10./cma.j.issn.-X..07.
以下内容和版式版权归属中华医学会，未经授权不得转载
嗜酸细胞性胃肠炎是一种罕见疾病，主要表现为累及胃肠道的症状，包括腹痛、腹泻、便血、腹胀、腹水等。嗜酸细胞性胃肠炎主要表现为慢性非特异性胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻、体质量减轻、腹胀和严重的并发症，如肠梗阻和穿孔[1,2]。因为嗜酸细胞性胃肠炎临床表现多样，有时缺乏必要的检查，易被误诊、漏诊。儿童可因误诊及延误治疗导致生长发育迟缓，疾病迁延不愈。
1 流行病学嗜酸细胞性胃肠炎发病年龄跨度很大，可以从婴儿期到老年，最常见的发病年龄是3～50岁。以男性发病为多，男女比例为3︰2[3]。年，Kaijsr[4]首次在文献中报道该病例。年美国的一项流行病学调查发现，国内嗜酸细胞性食管炎的发病率为52/，嗜酸细胞性胃肠炎和嗜酸细胞性结肠炎的发病率为28/，均包括成人与儿童。嗜酸细胞性食管炎在美国东北部和城区的确诊率要高于其他地区。研究发现，诊断标准、初始治疗方案的不同与疾病地区差异性分布有关，从而提出完善临床实验和检查，促成共识意见的迫切性[5]。年英国一项研究报道了其国内儿童嗜酸细胞性食管炎的发病率为9/[6]。
2 病因尽管嗜酸细胞性胃肠炎病例在世界范围内均有报道，但其确切的发病率尚不清楚。一项研究表明，50%的嗜酸细胞性胃肠炎的患者有支气管哮喘(哮喘)、鼻炎等过敏史，药物过敏和湿疹[7]。事实上，许多患者有食物过敏史和其他过敏史，如湿疹、哮喘等。嗜酸细胞性胃肠炎被认为是致敏原通过肠黏膜，引发炎性反应，启动肥大细胞脱颗粒嗜酸性粒细胞聚集[8]。疾病的发病还可能与免疫功能障碍、缺乏VitE和硒及某些药物毒素相关。
3 发病机制和病理改变嗜酸细胞性胃肠炎可累及从食管到直肠的任何一部分胃肠道。胃和十二指肠是最常影响的部位[1]。病因及发病机制尚未得到完全阐明。外周嗜酸性粒细胞的存在，胃肠道嗜酸性粒细胞的大量聚集，类固醇激素治疗的明显效果，说明该疾病通过过敏反应介导。外周血嗜酸性粒细胞增多症和血清免疫球蛋白E(IgE)不是绝对的诊断指标。来自外界大的特异性抗原，刺激机体产生特异性免疫球蛋白，激活T淋巴细胞，T淋巴细胞通过释放Th2型细胞因子，特别是IL-3，趋化、吸引并激活嗜酸性粒细胞，使其脱颗粒。嗜酸性粒细胞通常作为宿主防御机制的一部分存在于胃肠道黏膜中，而在深层组织发现则提示病理性改变[9]。嗜酸细胞性胃肠炎中白细胞介素(IL)-3、IL-5等细胞因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(CM-CSF)介导嗜酸性粒细胞的聚集和活化，从而导致疾病发生。这一现象已通过免疫组织化学方法在病变肠壁得以发现。趋化因子已被证明在调节嗜酸性粒细胞进入胃和小肠固有层过程中，具有不可或缺的作用[10]。
根据嗜酸性粒细胞浸润深度、累及部位不同，Khan和Ornstin[11]将嗜酸细胞性胃肠炎分为3型：(1)黏膜病变型，此型最常见(占50%以上)；(2)肌层病变型，较少见；(3)浆膜病变型。以上3型可单独或混合出现。主要的病理改变有黏膜水肿、小肠绒毛萎缩、黏膜及腺上皮细胞坏死和再生。大量嗜酸性粒细胞往往在肌层和浆膜层出现。局限性嗜酸性粒细胞浸润可能导致隐窝增生、上皮细胞坏死、绒毛萎缩、黏膜下水肿、纤维化。肥大细胞浸润和肠系膜嗜酸性粒细胞浸润增生的淋巴结可能存在[7]。
4 临床表现嗜酸细胞性胃肠炎可以累及胃肠道的1个或多个部位，主要根据累及的胃肠道部位和肠壁深浅部位，可有多种胃肠道表现。胃是最常累及的器官，其次是小肠和结肠[12]。约80%的患者持续症状数年[13]。有时，这种疾病会表现为急腹症或肠梗阻[1]。儿童和青少年可出现生长迟缓、青春期延迟或闭经。成年人大多表现为腹痛、腹泻或吞咽困难。黏膜型主要表现为蛋白丢失性肠病、出血、吸收不良、生长落后、贫血。较低部位的胃肠道出血可能意味着结肠受累[14]。肌层受累可引起肠壁增厚及肠梗阻。胃肠痉挛、腹痛、恶心呕吐常常频繁发生。其也可以表现为盲肠梗阻或肠套叠。浆膜层受累虽不常见，通常表现腹水，为渗出液，含有丰富的外周嗜酸性粒细胞。浆膜和腹腔炎症导致体液渗漏，糖皮质激素治疗非常有效。在文献中，嗜酸细胞性胃肠炎以胆管炎、胰腺炎、急性阑尾炎、难治性十二指肠溃疡为主要临床表现的病例被相继报道[15]。
近期研究发现，嗜酸细胞性胃肠炎中部分患者(30.5%)可同时表现为胃食管反流病(GERD)，在严密随访和观察临床及病理改变后，发现针对GERD治疗后，疾病症状得以改善[6]。
5 诊断标准嗜酸细胞性胃肠炎的诊断需要4个标准：胃肠道症状、存在胃肠道嗜酸性粒细胞浸润、排除寄生性疾病，除外其他系统累及。
目前常用Tally及Linbach诊断标准[11,16]。(1)Tally标准：①存在胃肠道症状；②活检病理显示从食管到结肠的胃肠道有1个或1个以上部位的嗜酸性粒细胞浸润，伴周围嗜酸性粒细胞增多；③除外寄生虫感染和胃肠道以外嗜酸性粒细胞增多的疾病，如结缔组织病、嗜酸性粒细胞增多症、克罗恩病、淋巴瘤、原发性淀粉样变性Mntriri病等。(2)Linbach标准：①进食特殊食物后出现胃肠道症状和体征；②外周血嗜酸性粒细胞增多；③组织学证明胃肠道有嗜酸性粒细胞增多或浸润。
6 辅助检查对患者进行实验室方面的全面评估是必要的。外周血嗜酸性粒细胞的增高并不是一个普遍现象。20%～80%的病例发现外周血嗜酸性粒细胞计数增高。有文献报道，外周血平均计数大约个嗜酸性粒细胞/μL提示黏膜层受累，个嗜酸性粒细胞/μL提示肌层受累，个嗜酸性粒细胞/μL提示浆膜层受累[10]。
粪便中的蛋白质损失可以通过测量24h粪便中的α1-抗胰蛋白酶水平来评估。其被用来确定胃肠道消化和吸收蛋白质的功能降低与否。正常值为0～mg/L。嗜酸细胞性胃肠炎患者的大便中α1-抗胰蛋白酶水平增高。黏膜层受累时血清清蛋白可以明显下降。蛋白质损失也会导致免疫球蛋白水平总体下降，但血清IgE可以升高，这一表现强烈支持嗜酸细胞性肠炎的诊断明确。皮肤点刺试验有助于确定具体的食入物致敏和/或吸入性过敏原。少数病例红细胞沉降率升高。缺铁性贫血可以表现为平均红细胞体积明显下降。
影像学改变是多变且非特异性的，可以有至少40%的患者缺乏影像学方面的表现。CT可以显示胃和近端小肠的结节样改变和不规则增厚，但这些发现也可以在其他情况下，如克罗恩病和淋巴瘤发生。嗜酸细胞性胃肠炎如果累及肌层、胃窦和幽门局部可能造成胃窦部远端狭窄和胃潴留。小肠可以发生黏膜皱襞增厚，小肠扩张。结肠部分可以观察到明显的黏膜褶皱增厚。剖腹探查术可以帮助发现累及浆膜层的嗜酸细胞性胃肠炎。超声检测腹水通常提示患者浆膜层受累。
内窥镜下表现是非特异性的，主要包括红斑、糜烂、结节和溃疡改变。有时弥散性炎症导致绒毛缺失、黏膜下水肿和纤维化[17]。操作胃镜时至少要获得从正常组织到异常组织的6处活检标本，以便排除抽样误差的可能性。食管或结肠症状的患者更要在相关部位获取活检标本，以便协助诊断。浆膜层累及出现腹水的患者，腹水穿刺获得的无菌性腹水和嗜酸性粒细胞计数的增高帮助明确诊断。胸腔积液也可出现类似表现。
组织病理学能够帮助明确诊断，显微镜下嗜酸性粒细胞计数常增高明显。嗜酸细胞性食管炎通常要求嗜酸细胞计数≥15个/高倍镜视野，同时伴有微脓肿、脱颗粒等镜下表现[18]。嗜酸细胞性胃肠炎中胃内嗜酸性粒细胞浸润的诊断标准最少需要≥10个/高倍镜视野，而十二指肠则需要镜下嗜酸性粒细胞计数≥20个/高倍镜视野[19]。需要注意的是，嗜酸性粒细胞浸润往往是斑片状，可造成漏诊，因此建议腹腔镜下全层活检。
7 治疗对于确定的或可疑的过敏食物或药物应立即停止使用。无食物和药物过敏史者，采取序贯法逐个排除可能引起致敏的食物，如牛奶(特别是儿童)、蛋类、肉类、海虾、麦胶制品及敏感的药物。许多患者在从饮食中排除有关致病食物或药物后，腹部疼痛和腹泻迅速改善，特别是以黏膜病变为主的患者，效果更明显。虽然饮食控制不一定能治愈本病，但一般在制定治疗方案时，总将饮食控制作为基本措施，首先应用。糖皮质激素抑制炎性介质(IL-3、IL-4、IL-5、CM-CSF)基因转录，抑制嗜酸性粒细胞的细胞因子依赖生存能力，疗效较好。多数病例在用药1～2周症状即改善。浆膜型患者腹水在激素应用7～10d腹水完全消失。个别病例激素治疗不能完全消除症状，加用硫唑嘌呤后常有良好疗效(50～mg/d)。
美国胃肠病学会提出的诊治共识[20]指出：可以应用氟替卡松作为嗜酸细胞性食管炎的短期治疗，但并不推荐作为长期维持治疗方案。初始剂量为儿童～μg/d，青少年和成人为～μg/d，分2～4次应用，疗程6～8周。具体方法为用嘴包严喷雾器，将喷出的粉末咽下后30min内禁止漱口、进食和饮水。应尽量避免口服激素治疗嗜酸细胞性食管炎。口服激素可以用于那些出现急性吞咽困难症状的、在接受扩张治疗时具有较高穿孔风险的、体质量严重下降的或对其他所有治疗均无效的患者，并仅用于短期治疗。
肥大细胞稳定剂如色甘酸钠，可稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞产生组胺、白三烯；抑制其脱颗粒反应，防止组胺、慢反应物质和缓激肽等介质的释放而发挥其抗过敏作用。对糖皮质激素治疗无效或产生了较为严重的不良反应者可考虑改用色甘酸二钠治疗，作为前者的替代药物。白三烯受体拮抗剂，如孟鲁司特钠(顺尔宁)，可以减轻病理改变和炎性反应，但并未改变食管嗜酸性粒细胞浸润程度。IL-5的单克隆抗体目前也被应用于嗜酸细胞性胃肠炎的治疗，但病例数还比较少。IL-5是由Th-2淋巴细胞产生的细胞因子，可以将骨髓中的嗜酸性粒细胞动员入外周血。IL-5在嗜酸细胞的成熟、活化和存活过程中起重要作用。
美国胃肠病学会提出的诊治共识[20]指出：对于经大剂量质子泵抑制剂(PPI)治疗无效的食管嗜酸细胞增多者方可诊断为嗜酸细胞性食管炎，但研究提示GERD可以引起的嗜酸细胞性食管炎，并且PPI在某些患者中的疗效与激素相当。
如病变局限以肌层浸润为主的患者，常有幽门梗阻或小肠梗阻，可考虑行胃次全切除或肠段切除或胃肠吻合术。术后如仍有症状或嗜酸性粒细胞升高者，可应用小剂量泼尼松，5.0mg/d或2.5mg/d口服，维持治疗一段时间。
8 预后嗜酸细胞性胃肠炎的远期预后尚待观察。如果婴儿期发病且同时存在特定的食物过敏即能早期诊断、治疗和痊愈。如果是儿童后期发病，则临床缓解率比较高。肠梗阻是最常见的并发症，很少会有致命威胁。
参考文献（略）
