随着肿瘤精准时代的到来，免疫治疗已经成为结直肠癌（CRC）内科治疗的重要组成部分，然而如何在各亚类CRC人群中更好地应用免疫治疗还需要进一步规范。年6月16日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头中国临床肿瘤学会结直肠癌委员会专家联合制定了《结直肠癌免疫治疗专家共识》，以期指导真实世界中CRC患者免疫治疗的规范化应用。《共识》英文版已经于今年9月份在CancerCommunications杂志发表，现将全文编译如下，以飨读者。
1.背景
随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在过去数十年的快速发展，免疫治疗已经成为CRC治疗的研究热点[1,2]。证据表明，抗PD-1药物单独应用或联合抗CTLA-4治疗可以在错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）的转移性CRC（mCRC）患者中获得持久应答[3-6]。然而，此类dMMR/MSI-H患者的最佳诊断方法和抗PD-1为基础的最佳治疗模式还存在争议。且大多数mCRC病例为错配修复完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS），免疫药物的临床获益有限[3,7]，需要研究对此类患者有效的联合治疗方案。此外，抗PD-1为基础的治疗在非转移性CRC中的研究已经开始，并取得了令人鼓舞的初步证据[8]。年6月16日，来自中国临床肿瘤学会结直肠癌委员会的肿瘤内科医生和外科医生于在中国广州进行了结直肠癌免疫治疗专家讨论会，将专家共识和相关临床证据进行总结（表1），以指导真实世界中ICIs用于CRC患者的治疗决策。
表1.结直肠癌患者抗PD-1治疗的专家共识
注：MMR，错配修复；MSI，微卫星不稳定；IHC，免疫组化；PCR，聚合酶链式反应；NGS，二代测序；CRC，结直肠癌；mCRC，转移性结直肠癌；dMMR，错配修复缺陷；MSI-H，高度微卫星不稳定；pMMR，错配修复完整；MSS，微卫星稳定；NMPA：国家药品监督管理局
2.检测MMR/MSI状态的方法
中国临床肿瘤学会结直肠癌委员会最新版的专家共识（年10月23日）中，推荐以下3种方法用于dMMR/MSI-H的检测：免疫组化（IHC）检测MMR蛋白，多重荧光聚合酶链式反应（PCR）检测微卫星状态和基于二代测序（NGS）的MSI算法——每种方法都有其自身的优点和缺陷[9]。此外，尽管IHC和PCR检测MMR/MSI状态的一致性通常高于90%，既往的证据表明dMMR/MSI-H的mCRC患者对PD-1抑制剂的原发耐药主要是由于MMR/MSI状态的误诊，而大多数误诊病例只使用了上述检测方法中的一种，通常是IHC或PCR[10]。因此，由于IHC的低廉价格和较高的可及性，建议普遍应用IHC来检测MMR状态，并在具有可行平台的机构常规使用PCR检测MSI状态。如果IHC和PCR结果不一致或者怀疑dMMR/MSI-H肿瘤对抗PD-1治疗原发性耐药，应考虑行中心审查，遗传咨询或使用第三种诊断方法（如NGS）检测。
3.抗PD-1治疗作为初治dMMR/MSI-HmCRC患者的标准治疗
近期，Ⅲ期随机研究KEYNOTE-的第二次中期分析表明[11]，和对照组（双药化疗±靶向治疗：FOLFOX或FOLFIRI±西妥昔单抗或贝伐珠单抗）相比，帕博利珠单抗的一线治疗可显著改善dMMR/MSI-HmCRC患者的无进展生存（中位PFS，16.5个月vs8.2个月；HR=0.60；P=0.），这种优势在各年龄、性别、种族、地区、分期和BRAF状态亚组都一致。此外，帕博利珠单抗组≥3级不良事件发生率显著低于对照组。
KEYNOTE-的总生存（OS）数据还没有公布（具有较高的治疗交叉率），因此帕博利珠单抗是否可用于二线或后线治疗尚不明确。但是，帕博利珠单抗PFS曲线的尾端在2年时趋于平稳，2年PFS率达到48%[11]，表明很高比例的患者可能被帕博利珠单抗一线治疗所“治愈”。而且，帕博利珠单抗一线治疗的客观缓解率（ORR）数值上高于二线或后线治疗（KEYNOTE-：ORR44%；KEYNOTE-：ORR33%）[4]。综上所述，专家组成员同意PD-1抑制剂作为dMMR/MSI-HmCRC患者的标准一线治疗。基于现有证据，PD-1抑制剂在前线应用优于二线或后线应用。
单臂的CheckMate研究中，对于dMMR/MSI-H的mCRC，纳武利尤单抗显示出和和帕博利珠单抗相似的疗效和耐受性。尽管帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在中国都可及，但国家药品监督管理局（NMPA）尚未批准任何抗PD-1抗体用于mCRC的治疗。这种情况下，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和被NMPA批准了某些适应证的国产抗PD-1抗体可以作为dMMR/MSI-HmCRC患者的可行治疗选择。CheckMate研究[5]表明纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗毒性可控，ORR数值高于纳武利尤单抗单药（55%vs31%）[4]。但是，考虑到CTLA-4抑制剂在中国还不可及，以及PD-1和CTLA-4双重抑制的疗效和安全性还需要确认性研究，暂时不作推荐。
4.真实世界中dMMR/MSI-HmCRC患者的个体化抗PD-1治疗
尽管PD-1抑制剂可能会成为dMMR/MSI-HmCRC患者一线治疗的新标准，真实世界中还需要个体化PD-1抑制剂的使用。基于KEYNOTE-研究数据和其他相关临床证据，将优选治疗的专家意见按下列情况进行总结：
4.1治疗目标是快速控制高肿瘤负荷
虽然PD-1抑制剂在二线或后线治疗中表现出相对较慢的起效时间（中位起效时间2.8~4.3个月）[3,4,6]，KEYNOTE-研究表明一线帕博利珠单抗对比化疗±靶向治疗具有相似的中位起效时间（2.2个月vs2.1个月）[11]。KEYNOTE-研究的PFS曲线表明随机分组后的最初6个月内，帕博利珠单抗比化疗±靶向治疗具有PFS更短的趋势，且接受帕博利珠单抗治疗的患者疾病控制率（DCR）数值上低于化疗±靶向治疗（65%vs75%）[11]。因此，如果治疗目标是快速控制率高肿瘤负荷，那么化疗±靶向治疗可以作为首选的初始治疗。根据原发肿瘤位置和RAS/BRAF状态，推荐使用具有高ORR的方案（如左半RAS/BRAF野生型肿瘤使用双药化疗+西妥昔单抗，RAS或BRAF突变型肿瘤使用三药化疗+贝伐珠单抗）。由于缺乏相关疗效数据而且联合方案毒性增加，这种情况下不应该常规使用帕博利珠单抗联合化疗±靶向治疗。初始化疗±靶向治疗达到疾病控制后可以考虑引入抗PD-1治疗。
4.2治疗目标是转化为可切除状态
PD-1抑制剂在转化疾病为可切除状态中的作用数据有限，KEYNOTE-研究中两组仅约有10%的患者接受了根治性手术。但是，帕博利珠单抗比化疗±靶向治疗组的ORR数值更高（44%vs33%），而且帕博利珠单抗组具有更显著的影像学肿瘤退缩[11]。此外，帕博利珠单抗比化疗±靶向治疗具有更好的耐受性，这对于有治愈机会的患者非常有意义。因此，当治疗目标是转化为可切除时，抗PD-1单药可以考虑作为优选方案。这种情况下抗PD-1治疗的持续时间应行多学科讨论确定。此外，由于缺乏相关疗效数据和联合方案毒性增加，帕博利珠单抗同步联合化疗±靶向治疗不应常规使用。
4.3可切除/寡转移肿瘤KEYNOTE-研究中帕博利珠单抗对比化疗±靶向治疗治疗可切除/寡转移疾病患者的疗效数据还未公布。之前的随机研究未能证实围手术期或FOLFOX辅助化疗可改善未选择MSI状态的可切除/寡转移疾病患者的OS[12-14]，而围手术期或辅助化疗的价值在dMMR/MSI-H可切除/寡转移疾病患者并未明确。这种情况下，和化疗相比，手术和/或消融联合围手术期的抗PD-1治疗可以考虑作为dMMR/MSI-H可切除/寡转移疾病患者的优选方案。帕博利珠单抗治疗此类患者的最佳治疗时间还不明确，应行多学科讨论决定。
4.4美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分1或2分的患者
既往证据表明一般状况不佳的患者从抗PD-1治疗中获益有限[15,16]。同样，KEYNOTE-研究未能证实帕博利珠单抗可以显著改善ECOGPS评分1分患者的PFS，而且排除了ECOGPS评分2分的患者[11]。帕博利珠单抗的安全性更好，而且对于ECOGPS评分1分患者，帕博利珠单抗和对照组的PFS可比（HR=0.84，95%CI，0.57～1.24）。因此，抗PD-1抗体可以考虑作为ECOGPS评分1分患者的优选治疗。目前还缺乏抗PD-1治疗在ECOG2分患者中使用的证据，但是，对于肿瘤导致的体力状态不佳时，抗PD-1治疗可以被视为一种选择。
4.5KRAS/NRAS突变的肿瘤
KEYNOTE-研究的亚组分析数据表明KRAS/NRAS突变患者使用帕博利珠单抗疗效会下降[11]。但是，试验队列中30%的患者RAS状态未知，而且具有KRAS/NRAS突变的患者数量较少（n=74），因此需要进一步确定性的研究。CheckMate研究中，KRAS/NRAS突变患者使用纳武利尤单抗的ORR数值低于KRAS/NRAS野生型肿瘤（27%vs41%）[5]，而KEYNOTE-研究[4]表明不论RAS状态，帕博利珠单抗的ORR类似（RAS突变型vsRAS野生型，37%vs42%）。考虑到帕博利珠单抗的安全性优于化疗±靶向治疗，而KRAS/NRAS突变疾病的患者帕博利珠单抗和对照组的PFS可比，抗PD-1治疗可以考虑作为此类患者的优选方案。
5.抗PD-1治疗在pMMR/MSSmCRC中的应用
目前公认PD-1抗体单药在pMMR/MSSmCRC患者中作用有限[3,7]。现在研究主要聚焦于使用两个策略来改善pMMR/MSSmCRC中抗PD-1治疗的反应：发现有效的生物标志物预测抗PD-1治疗疗效和联合治疗克服PD-1阻滞的耐药。
基于KEYNOTE-研究结果[17,18]，美国食品药物监督管理局（FDA）近日加速批准了帕博利珠单抗治疗具有高肿瘤突变负荷（TMB-H，也即FoundationOneCDx检测的TMB≥10mut/Mb）难治性晚期实体瘤。而pMMR/MSSmCRC未纳入KEYNOTE-研究中，因此此类患者是否适用尚不确定[17]。一项近期的单臂研究报道FoundationOneCDx检测TMB≥9mut/Mb的mCRC患者中，接受帕博利珠单抗的ORR达到11%（25/27MSS，2/27未知）[19]。目前，中国NMPA还没有批准任何检测TMB的方法。此外，考虑到目前全外显子测序技术和NGS生物信息学算法的多样性，还不太可能建立通用的TMB阈值来指导PD-1抑制剂在mCRC患者中的使用。总的说来，不推荐临床试验外将PD-1抑制剂常规应用于pMMR/MSSTMB-H的mCRC患者。
部分抗PD-1为基础的联合治疗方案（如纳武利尤单抗+瑞戈非尼）的单臂Ⅰ/Ⅱ期研究显示出在pMMR/MSSmCRC患者中的潜在活性[20,21]，但是还需要随机Ⅲ期研究的进一步证实。目前为止，只有两个相关Ⅲ期研究[22,23]公布了相关疗效数据。但是阿替利珠单抗联合化疗+贝伐珠单抗或cobimetinib（一种MEK抑制剂）都未能证实疗效改善。这种情况下，抗PD-1为基础的单药或联合治疗不推荐在临床试验外常规用于pMMR/MSSmCRC患者。
6.抗PD-1治疗在非转移性CRC中的应用
现有证据表明非转移性dMMR/MSI-H结肠或直肠肿瘤从FOLFOX新辅助治疗中获益有限（29%患者在FOLFOX新辅助中进展）[24,25]，而新辅助化放疗的疗效在dMMR/MSI-H和pMMR/MSS直肠癌中类似（ORR＞90%）[25]。在单臂NICHE研究中[8]，短程纳武利尤单抗+伊匹木单抗的新辅助治疗在Ⅰ～Ⅲ期dMMR结肠癌患者中具有%（20/20）的病理缓解率和95%（19/20）的主要病理缓解率。值得注意的是，即便是pMMR的患者使用方案也达到27%（4/15）的病理缓解率和20%（3/15）的主要病理缓解率[6]。此外，单臂VOLTAGE研究[26]表明新辅助化放疗之后纳武利尤单抗治疗可以使局部进展期MSI-H直肠癌的患者达到60%（3/5）的病理完全缓解率（pCR），MSS患者达到30%（11/37）的pCR。
辅助治疗中，氟尿嘧啶单药对根治性切除的Ⅱ期dMMR/MSI-H结肠癌患者可能具有不利影响[27]。但是，Ⅲ期dMMR/MSI-H结肠癌中[28]，奥沙利铂辅助治疗的疗效似乎不被MMR/MSI状态影响。抗PD-1辅助治疗dMMR/MSI-HCRC的研究还在进行中（如Clinical-Trials.gov,NCT），结果令人期待。
7.结论
综合而言，鼓励非转移性dMMR/MSI-HCRC患者参加抗PD-1为基础的（新）辅助治疗临床试验。边缘可切除的局部进展期dMMR/MSI-H结肠癌患者，抗PD-1新辅助治疗（注意CTLA-4抑制剂在中国还不可及）可以考虑作为一种合理的选择。此外，抗PD-1为基础的单药或联合治疗不应常规应用于试验外的非转移性pMMR/MSSCRC患者。
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