年5月31日-6月4日，全球肿瘤领域的饕鬄盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥隆重召开。今年结直肠癌专场热点纷呈，医脉通特邀医院陈功教授梳理与解读结直肠癌免疫治疗与靶向治疗进展。
专家简介
陈功教授
医院结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
-年ASCO学术委员会委员
CSCO青年专家委员会第一届主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
广东省大肠癌专业委员会常委
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既往回顾性分析和2期研究已提示，从一线含抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗方案中获益的转移性结直肠癌（mCRC）患者，后线再次给予抗EGFR治疗也可能有效，关键问题是需要明确哪些临床特征预示着患者可以从再次应用抗EGFR治疗（包括一线治疗后因疾病进展而再次挑战抗EGFR治疗以及中断治疗后的再次引入）中获益。
在本次ASCO年会上，一项多中心分析（摘要号：）结果提示，未能证实一般的临床特征[如：一线治疗的有效率（RR）和无进展生存（PFS）、再次治疗前接受的不含抗EGFR的线程数、一线治疗中最后一次抗EGFR治疗与再次应用抗EGFR治疗的间隔时间、一线治疗中止抗EGFR治疗的原因等）对再次应用抗EGFR治疗的疗效有影响。而就在去年的ESMO-GI会议上，CRICKET研究终期分析结果显示，基于液体活检确定特异性RAS突变状态，能预测西妥昔单抗获得性耐药后再次应用的疗效，其中携带RAS野生型ctDNA的患者较携带RAS突变型ctDNA患者的PFS期明显延长。
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请问陈教授：基于当前的研究现状，您认为应该如何确定mCRC再次应用抗EGFR的时机以及如何精准筛选出可能从再次抗EFGR治疗中获益的人群？
陈功教授：其实在过往的一年中，不管是在ASCOGI还是去年的ESMO年会上都曾经讨论过这个话题，也就是我们能否在一线已经使用过含抗EGFR单抗（例如西妥昔单抗、帕尼单抗）治疗的晚期结直肠癌患者中再次应用抗EGFR单抗?这个问题的提出主要有两个原因：一是目前晚期结直肠癌有效的治疗手段有限，尤其是一二线治疗，在中国上市的抗EGFR单抗只有西妥昔单抗。但是病人的总生存可以达到三十几个月，很多病人面临一二线治疗后无药可用的局面，前期的研究也证实了mCRC再次应用抗EGFR的可能性。二是液体活检等相关技术的发展让我们具备了重新检测基因突变的条件。
今年ASCO年会上，意大利研究者开展的这项多中心研究，入组患者需满足一线治疗中使用抗EGFR单抗，停用后接受不含抗EGFR单抗的其他治疗，疾病进展后重新检测基因突变，无RAS\BRAF突变的患者则再次应用抗EGFR单抗。研究共纳入86例患者数据，分为两组人群，分别定义为“rechallenge”（再次挑战，56例）以及“reintroduction”（再次引入，30例）。再次挑战是指一线接受抗EGFR单抗治疗的患者因疾病进展被迫接受另外一种不含抗EGFR单抗的治疗，患者再次进展后重新应用抗EGFR单抗。再次引入是指一线接受抗EGFR单抗治疗的患者虽然疾病没有进展但因为其他原因导致抗EGFR单抗停药后接受另外一种治疗，等到疾病进展后再次应用抗EGFR单抗。临床上再次引入的情况相对更常见。
研究结果显示，不管是PFS（5.0VS3.5mos)还是OS(10.2VS9.5mos)，再次引入的结果要优于再次挑战，尤其是PFS，但是都没有达到统计学差异。该研究结果表明，目前临床中并没有一些很明显的指标来精准筛选出可能从再次抗EFGR治疗中获益的人群。
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去年的ASCO年会和ESMO年会上，研究者公布了随机、对照、开放标签、多中心的前瞻性2期研究（VOLFI）中mFOLFOXIRI+panitumumab（Pani）对比FOLFOXIRI治疗ECOGPS评分0-1、初始不可切除的mCRC患者的疗效和安全性的结果。
在今年的ASCO年会上，研究者首次公布了VOLFI研究OS和PFS的最终结果（摘要号：）。共96例以患者以2:1的比例接受了随机分组（63例Pani组，33例对照组）。结果发现，在三药化疗基础上联合应用Pani组的ORR（87.3%vs60.6%，OR=4.47，95%CI1.-12.，P=0.）以及ITT人群中的二期转移灶切除率（33·3%vs12.1%，OR=3.63，95%CI1.13-11.67，P=0.）都显著高于对照组，尽管两组的PFS期相当（均为9.7个月，HR1.，95%CI0.-1.,P=0.76），但在ITT人群中，Pani组的OS期表现出有力的改善趋势（35.7个月vs29.8个月，HR=0.67;95%CI0.41-1.11，P=0.12），并且在有二期转移灶切除机会的队列中，Pani组与对照组的中位OS为52.0个月vs41.7个月(HR0.，95%CI0.15-1.12,P=0.07)。
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请问陈教授：因为目前三药化疗联合抗EGFR治疗尚缺乏数据，所以结合VOLFI研究去年的疗效、安全性数据和今年的生存数据，您认为未来三药化疗联合抗EGFR治疗的研究趋势是怎样的？对我国临床实践以及临床研究的开展有什么借鉴意义？
陈功教授：目前两药化疗联合抗EGFR单抗的治疗是一个主流方案。但随着我们对疾病处理经验的积累，对治疗目标的要求升高以及患者更加强烈的生存愿望，我们越来越意识到，对于那些身体状况良好，疾病负荷较重的患者，在一开始就可以采用更加强烈的治疗方案。正如我们经常所说的那样，“有多少付出，就会有多少收获”。因此最近两年，三药化疗联合抗EGFR治疗的研究又重新热了起来。其中最具代表性的研究年在ESMO大会上首先报道的VOLFI研究：三药化疗对比三药化疗联合帕尼单抗，有效率从65%都提高到了85%，结果非常令人惊艳。
今年ASCO上VOLFI研究主要更新了两个参数：一是肿瘤早期退缩(ETS)，ETS越高，说明这种治疗方法可能越能够提高疗效，迅速缩小肿瘤并为患者创造手术机会，以外科为治疗目的而言这是非常关键的；二是肿瘤退缩深度(DPR)，即在整个治疗过程中，与基线相比，肿瘤最大直径缩小的百分比。更新的VOLFI研究数据显示，三药化疗联合帕尼单抗组ETS达到了80%左右，DPR达到了59%左右，而对照组ETS只有65%左右，DPR只有40%。也就是说虽然都达到了部分缓解(PR),但是三药化疗联合帕尼单抗组PR程度更高。当然，多药组合其毒性肯定增加，因此需要做好患者不良反应的管理。
另外VOLFI研究还有两个亚组数据值得我们
