CheckMate肠癌治疗再获突

微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）型结直肠癌是一类独特的肠癌类型，在晚期肠癌中约占5%。与微卫星稳定（MSS）/错配修复基因正常（pMMR）的肠癌相比，该类型的肠癌对常规化疗不敏感，预后较差。免疫治疗为这类患者带来了新的转机，目前已公认MSI-H/dMMR型结直肠癌携带高突变负荷，是适于免疫治疗的瘤种。

纳武利尤单抗和Ipilimumab分别为PD-1和CTLA-4抑制剂，两者联合具有协同作用机制，可以更好地实现抗肿瘤免疫。多队列CheckMate研究在这一人群中评估了纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）的疗效和安全性，先前公布的数据年ASCO公布了初步数据，其结果让大家眼前一亮，已证实了免疫治疗在这一人群的前景。本次ASCO大会上，研究者公布了纳武利尤单抗联合Ipilimumab一线治疗随访2年的数据，联合方案有效率高达69%。

我们继续本平台年CheckMate的报道之后，进一步为大家进行更新。

研究背景

MSI-H/dMMR结直肠癌是一类独特的、生物标志物选择的肠癌，在晚期患者中约占总体人群的5%[1]。基因组学层面分析显示，相比于MSS/pMMR型肠癌，dMMR/MSI-H型肠癌具有更高的肿瘤突变负荷（TMB），且肿瘤组织中有大量的免疫细胞浸润。MSI-H/dMMR型mCRC相比MSS/pMMR型mCRC预后较差，对化疗亦不敏感。基于MSI-H/dMMR型肠癌独特的生物学特征，免疫治疗有望带来新突破。CheckMate研究是一项多中心、开放、非随机、多个队列的Ⅱ期研究，旨在评估纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗MSI-H和非MSI-H型mCRC的疗效和安全性。

研究设计

年的ESMO大会，研究者首次公布了CheckMate研究双免疫联合方案的一线治疗数据，中位随访13.8个月时（截止至年7月），纳武利尤单抗联合Ipilimumab一线治疗的ORR为60%，完全缓解（CR）率为7%，DCR84%[2]。

年ASCO大会上，研究者更新了CheckMate研究中双免疫联合方案一线治疗MSI-H/dMMR型患者的疗效和安全性结果，数据截止至年10月，中位随访时间为29.0个月[3]。

基线资料（表1）

表1

结果

主要研究终点分析显示，ASCO大会报道的数据较ESMO大会更好，其中研究者评估的ORR从60%提高到69%，CR率从7%提高到13%。患者的中位缓解持续时间尚未达到(见表2）。84%患者的肿瘤负荷较基线时降低，表明随着时间的推移，有更多患者从双免疫治疗中获益，且大多数患者显示深度缓解（图2）。

图1

图2

至年10月数据截止时，74%治疗有响应的患者仍在持续获益，其中71%的患者疗效持续时间≥12个月，再次验证了免疫治疗一旦有效则获益持久的特点。目前，总体人群的中位PFS和OS均尚未达到。24个月的PFS和OS率分别为74%和79%。（图3，图4）

图3

图4

本次报道延长随访的安全性分析显示，未观察到新的安全性事件。随着随访时间延长，大多数常见报道的治疗相关不良事件（TRAE）发生率有所升高，但3~4级不良事件发生率仍然较低，为0%或2%。未观察到5级TRAE。10例（22%）患者出现3~4级TRAE，其中3例（7%）患者因为3~4级TRAE停药。

相较于之前的数据，此次ORR和CR都有提高，O药+低剂量Y药显示出稳定、持久的临床获益，并且随着随访时间的延长，耐受性良好，没有发现新的不良反应。O药+低剂量Y药可能是MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一线治疗选择！

编者小结

双免联合治疗晚期肠癌是肠癌治疗史上的一个突破，本次ASCO大会上也报告了免疫单药用于mCRC一线治疗的疗效，在KEYNOTE-研究中，帕博利珠单抗单药治疗的有效率为43.8%[4]。相比而言，纳武利尤单抗和Ipilimumab双免疫疗法的ORR达到69%，高于免疫单药治疗，且观察到联合方案持久的疗效。虽非头对头比较，但双免疫治疗较免疫单药的优势还是可见一斑。此外，双免疫方案的安全性可控可管理，因TRAE导致的停药率较低。因此，不论在后线还是在一线治疗，双免治疗均能有效提高ORR和PFS率。基于CheckMate队列研究数据，FDA已于年批准纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合Ipilimumab用于经治MSI-H/dMMR型mCRC患者。

未来，我们仍需探索免疫单药与双免疫联合的最佳适用人群，以及以免疫治疗为基础的其他联合治疗的可能，以使患者最大获益。除了MSI-H之外，其他免疫治疗标志物的探索也是未来研究的重点，如在dMMR/MSI-H表型的基础上结合TMB或其他与免疫检查点抑制剂治疗机制相关的因素（例如肿瘤新抗原或MSI的程度）进一步细分对免疫治疗更敏感的人群。

参考文献

[1]OvermanMJ,McDermottR,LeachJL,etal.NivolumabinpatientswithmetastaticDNAmismatchrepairdeficient/microsatelliteinstability-highcolorectalcancer(CheckMate):resultsofanopen-label,multicenter,phase2study.LancetOncology,,18(9):–.

[2]LenzHJ,vanCutsemE,LimonMLetal.Durableclinicalbenefitwithnivolumab(NIVO)pluslow-doseipilimumab(IPI)asfirst-linetherapyinmicrosatelliteinstability-high/mismatchrepairdeficient(MSI-H/dMMR)metastaticcolorectalcancer(mCRC).ESMO,absLBA18_PR.

[3]LenzHJ,LonardiS,ZagonelV,etal.Nivolumab+low-doseipilimumabasfirst-linetherapyinmicrosatelliteinstability-highmismatchrepair-deficientmetastaticcolorectalcancer:2-yearclinicalupdate.ASCO,abs.

[4]AndréT,ShiuKK,KimTW,etal.Pembrolizumabversuschemotherapyformicrosatelliteinstability-high/mismatchrepairdeficientmetastaticcolorectalcancer:Thephase3KEYNOTE-study.ASCO,absLBA4.

作者介绍

编辑刘畅