RAS基因检测晚期肠癌精准治疗具有决定性

徐建明

军医院（解放军第三〇七医院）消化肿瘤科主任，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌癌专业委员会主任委员

中国生物医学工程协会肿瘤分子靶向药物治疗专业委员会副主任委员

医院肿瘤学专业委员会副主任委员

RAS基因状态能够预测表皮生长因子受体（EGFR）单抗靶向药物的疗效，这一发现开创了转移性结直肠癌（mCRC）靶向个体化治疗的先河。随着“精准医学”在肠癌领域的不断发展，我们对RAS基因的临床意义有了更加深入的了解。大量循证医学证据表明，RAS基因具有肠癌预后和预测价值。年1月1日在全球启动使用的美国肿瘤联合会结直肠癌分期系统（第8版）（AJCC8）中明确指出：RAS基因既是抗-EGFR单抗疗效预测因子又是肠癌的预后因子。

在“精准医学”时代，对肿瘤（如结直肠癌）“一刀切”的治疗方式将被“摒弃”，生物标记物指导的个体化治疗不但能给患者带来最大的临床获益，而且也将产生最佳的药物经济学价值。在结直肠癌（CRC）治疗上，如何利用分子标记物检测改善患者的预后是目前临床研究想要揭示的关键问题。年2月，由美国临床病例学会（ASCP）、美国病理学家学会（CAP）、美国分子病理学会（AMP）和美国临床肿瘤学会（ASCO）共同召集的专家小组对余篇相关文章进行了梳理，最终形成了结直肠癌分子标记物检测指南，并针对CRC生物标记物检测做出了21条声明。其中“考虑接受抗-EGFR单抗治疗的mCRC患者均应接受RAS基因状态的检测”得到了最高级别的推荐，专家成员认为这一推荐有充分的临床证据支持（证据等级：高/中）。此外，为帮助判断预后及Lynch综合征风险，BRAF基因和错配修复基因状态检测同样得到了推荐（证据等级：中/低）。而PIK3CA、PTEN基因的检测则因证据不足未得到推荐[1]。

事实上，鉴于RAS基因是抗-EGFR单抗治疗的疗效预测因子，同时又兼具预后判断价值，NCCN（美国国立综合癌症网络）、ASCO、ESMO（欧洲临床肿瘤学会）和CSCO（中国临床肿瘤学会）结直肠癌指南均推荐mCRC患者在治疗前均应进行RAS基因的检测。

RAS基因对抗-EGFR单抗的疗效预测是肠癌领域的里程碑事件。年公布的CRYSTAL研究是西妥昔单抗联合FOLFIRI对比FOLFIRI一线治疗晚期肠癌的Ⅲ期临床研究，该研究入组了例初治的EGFR表达阳性的mCRC患者，这些患者随机接受FOLFIRI方案或FOLFIRI联合西妥昔单抗方案治疗。结果显示在意向治疗人群（ITT）中，两组患者的总生存期差异无统计学意义[2]。而对CRYSTAL研究中的例标本进行回顾性KRAS基因的检测及对4个额外KRAS密码子和6个NRAS密码子的26个基因突变（新RAS）进行筛查，结果进一步证实RAS野生型mCRC患者能够从西妥昔单抗+FOLFIRI方案中显著获益[3]。

图RAS野生型mCRC患者能够从西妥昔单抗治疗中获益

随后，两个大规模随机III期临床试验FIRE-3和CALGB研究均旨在头对头比较化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型mCRC患者的疗效。两个研究均证实在RAS野生型左半mCRC患者的一线治疗中，与贝伐珠单抗+化疗相比，西妥昔单抗联合化疗明显改善患者的中位OS（延长了7-10个月），并使得5年生存率提高超过10%。

图FIRE3研究显示RAS野生左半mCRC初始接受EGFR单抗+化疗可带来更长的OS获益

图研究提示RAS野生左半mCRC初始接受EGFR单抗+化疗可带来更长的OS获益

随着研究的不断深入，RAS基因的临床意义被不断揭示。在美国肿瘤联合会结直肠癌分期系统（第8版）中，重要的调整之一就是明确指出，RAS既是疗效预测因子又是预后因子（证据等级：II）。除了指出RAS突变是mCRC抗-EGFR单抗治疗疗效不佳的预测因素之外，明确了RAS突变是III、IV期肠癌患者预后不良的预测因素。上述调整是建立在大量循证医学基础上的。

年发表的一项纳入例mCRC患者的单中心研究结果表明，RAS突变与平均OS的降低显著相关，是OS不佳的独立预后因素（p＜0.01)[4]。

图RAS突变与mCRC患者平均OS的降低显著相关

此外，该研究结果同样显示RAS突变是mCRC患者发生肺、骨以及脑组织转移等预后指标的独立预测因子（HR分别为1.5、1.6和3.7）[4]。

图RAS突变是mCRC患者发生肝、肺、骨以及脑组织转移等预后指标的独立预测因子

在mCRC的治疗策略中，如果转移灶是可切除的，最佳治疗方案是转移灶切除术。手术切除为mCRC患者提供了治愈可能性，尤其是肝脏转移灶切除。然而，mCRC患者EGFR信号通路基因突变同样具有转移灶切除术的预后评估价值。

对选择化疗的mCRC患者来说，RAS基因突变是其肝转移灶切除术后预后不良（OS、PFS）以及复发的预测因素，多项临床研究均得出了上述结论。年发表的一项研究证实，与RAS野生型患者相比，RAS突变型mCRC患者肝转移灶切除术后OS显著降低[5]。

图mCRC患者肝转移灶切除术后OS显著降低

年3月发表的一项共纳入例患者的研究分析了mCRC患者EGFR通路基因突变与转移灶切除术临床结局间的相关性，患者的中位数随访时间为84.1月。结果显示RAS基因突变型mCRC患者的4年总体生存率为65.6%，RAS基因野生型患者的4年总体生存率为81.3%。RAS基因突变与mCRC患者的总体生存期显著相关。多因素变量分析结果显示，RAS基因突变和肝转移均是mCRC患者较短总体生存期的独立预后因素。重要的是，RAS基因突变与转移性结肠癌（mCRC）患者转移灶切除术后的较短总体生存期相关[6]。

综上，随着临床证据的不断累积，RAS基因在肠癌治疗中扮演的角色日渐明晰——其不仅是抗-EGFR单抗的疗效预测因子，更是肠癌的预后因子。正因为如此，RAS基因临床指导治疗的重要性凸显，晚期肠癌患者不论选用何种靶向治疗均应首先检测RAS基因状态，从而更好的指导临床实践以最大化患者获益。

[1]SepulvedaAR,etal.ArchPatholLabMed;:-.

[2]K?hneCH,etal.JClinOncol;23:-.

[3]VanCutsemE,etal.JClinOncol;33:-.

[4]YaegerR,etal.Cancer;:-.

[5]KaragkounisG,etal.Cancer;:-44.

[6]OsumiH,etal.IntJCancer;:-11.